衰老学领域权威Cell子刊解析“长寿”蛋白

　　

生物通报道  根据麻省理工学院的一项最新研究，一种在小鼠和其他动物中可以减缓衰老的蛋白可保护机体不受高脂饮食的影响。相关论文发布在8月8日的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

领导这一研究的是麻省理工学院生物系Leonard Guarente教授，Guarente教授是sirtuins和衰老研究领域的鼻祖，早在十多年前就发现了SIRT1的促长寿特性，并自此探索了它在大量不同机体组织中的作用。在最新研究中，他对脂肪细胞缺失SIRT1蛋白可能导致的效应进行了研究。

研究人员发现当被给予高脂饮食时，缺失蛋白的小鼠开始形成诸如糖尿病的代谢紊乱疾病，相比给予高脂饮食的正常小鼠更快发病。

Guarente 说：“我们将它们视作正为代谢功能紊乱做准备。你已经去除了对抗代谢减退的一个防护，因此如果你现在给予它们高脂饮食的触发器，它们将比正常小鼠更敏感。”

这一研究发现提出了这样的可能性即促进SIRT1活性的药物或许有助于预防肥胖相关的疾病。

上世纪90年代Guarente第一个在酵母中发现了SIRT1和其他sirtuin蛋白的影响。自那时以来，这些蛋白已被证实参与了协调多种激素网络、调控蛋白和其他基因，有助于维持细胞活力和健康。

近年来，Guarente和同事们通过在诸如脑和肝脏等器官中敲除基因的方法更精确地指出了它的效应。过去的研究揭示在脑部，SIRT1可防止阿尔茨海默氏症、亨廷顿舞蹈症和帕金森氏症等神经退行性疾病。

SIRT1可通过从其他蛋白质上除去乙酰基的方式来修改它们的活性。这种脱乙酰基作用的潜在靶点数目众多，可能使SIRT1具有广泛的保护能力，Guarente说。

在这篇文章中，研究人员对缺失SIRT1、给予正常饮食的小鼠中数百个开启的基因进行了分析，发现它们与给予高脂饮食的正常小鼠相同。

这表明在正常小鼠中，形成代谢紊乱性疾病是一个两步过程。“第一步是通过高脂饮食失活SIRT1，第二步是所有的坏事跟随而来，”Guarente说。

研究人员调查了这一过程的发生，并在给予高脂饮食的正常小鼠中证实SIRT1遭受了炎症诱导的caspase-1的裂解。众所周知高脂饮食可以引起炎症，虽然还不清楚到底是如何发生的。Guarente说：“我们的研究表明一旦你诱导炎症反应，结果就是脂肪细胞中的SIRT1将会被裂解。”

研究人员还发现随着正常小鼠年龄增大，相比年轻小鼠它们更容易受到高脂饮食的影响，表明随着衰老它们丧失了SIRT1的保护作用，因此Guarente现在正展开研究是否年龄相关的炎症也可以引起SIRT1丧失。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

High-Fat Diet Triggers Inflammation-Induced Cleavage of SIRT1 in Adipose Tissue To Promote Metabolic Dysfunction

dipose tissue plays an important role in storing excess nutrients and preventing ectopic lipid accumulation in other organs. Obesity leads to excess lipid storage in adipocytes, resulting in the generation of stress signals and the derangement of metabolic functions. SIRT1 is an important regulatory sensor of nutrient availability in many metabolic tissues. Here we report that SIRT1 functions in adipose tissue to protect from inflammation and obesity under normal feeding conditions, and to forestall the progression to metabolic dysfunction under dietary stress and aging. Genetic ablation of SIRT1 in adipose tissue leads to gene expression changes that highly overlap with changes induced by high-fat diet in wild-type mice, suggesting that dietary stress signals inhibit the activity of SIRT1. Indeed, we show that high-fat diet induces the cleavage of SIRT1 protein in adipose tissue by the inflammation-activated caspase-1, providing a link between dietary stress and predisposition to metabolic dysfunction.