Nature：看流感抗体的“一阳指”

　　

——特殊结构助力流感通用疫苗研发

生物通报道：来自Scripps 研究所，以及Sea Lane Biotechnologies的科学家们获得了一个人源抗体的共结晶结构，这个抗体能以独特的方式中和流感病毒，之前的研究曾认为流感病毒吸附到宿主细胞上的结构太小，不足以让抗体有效结合上去，但是最新研究却显示这个抗体能通过一个小型靶向结合“设备”，精确“抓”住这个结构，这样就能中和多种危险的流感病毒。

“这种在受体结合位点上的高精度绑定，只利用了抗体上的一个“一指”单环结构，这在之前从未见过，令人着迷。这也给了我们设计疫苗和疗法的灵感，”结构生物学学家Ian A. Wilson说。这一研究成果公布在Nature杂志在线版上。

功效显著

Sea Lane Biotechnologies公司的Richard Lerner教授最初收集到了接触过某些关键流感毒株的病患的骨髓，由于骨髓可以称之为人体所有曾生成过的抗体的“化石记录”，因此Sea Lane的研究人员感觉他们要寻找的抗体就在那里。通过收集这些国内国外的样品，Sea Lane建立了包含上亿抗体的“全面流感图书馆”。

Lerner教授领导着这一研究组成员，通过筛选这个巨大的“图书馆”，寻找可以结合到甲型流感病毒蛋白上的抗体——甲型流感病毒是流感病毒最危险的家族，结果分离出了不同寻常的新型抗体，他们称之为C05。

C05能保护培养皿中，受到这些病毒感染的细胞。尽管甲型流感感染是致命的，但在小鼠实验中，研究人员证明相对低剂量的C05能防止感染。而且这一抗体也可以用于疗法——感染病毒三天后，实现了100％小鼠存活。

独特的结构

进一步的研究发现C05的结构奇特，与其它甲流病毒广谱中和抗体都不相同，能特异性识别并结合介导病毒吸附到宿主细胞上的结构，这个病毒上的结构被称为“受体结合位点（RBS）”，主要定位在病毒血凝素（病毒外一种糖和蛋白的交错结构）顶部。

RBS是流感病毒的重要功能位点，会暴露于免疫系统，不同于病毒其它区域，这是抗体靶向的一个理想目标，但它体积相当小，一般抗体很难“抓住”。

抗体有两个臂状的结构能结合在靶标上，每一个臂状结构有6个指状或环状蛋白。为了能吸附到流感RBS上，一般抗体都需要既抓住RBS，又抓住病毒顶端周围的一些结构——各病毒毒株顶部不同。

因此，一旦病毒突变，之前能抓住这一结构的抗体就无法再抓住了，“这就是为什么通用流感疫苗近年来更侧重于血凝素的中部，而不是顶部的原因，”文章第一作者 Damian C. Ekiert说。

Scripps 研究所Wilson研究组擅长利用X射线晶体学，和其他技术精确定位和分析这些抗体结合病毒靶标的位点，他们发现，C05能有效地避开流感病毒RBS周围的高变区，而是通过单个的长形蛋白环形，形成一个“单手”或“一指”的结构抓住RBS。

显然这个抗体当两个活性环，一个臂状结构上一个，抓住不同的血凝素上两个病毒RBS的伤害，效果最好。“看起来这些抗体好像需要交叉连接两个血凝素，才会发挥最大的作用，”Wilson说。

潜在用途

RBS具有这样一个重要的功能，在不同的毒株之间并不会发生太大的变化，因此C05可以用于中和多种致命的甲流病毒，包括H1，H2，H3和H9亚型。

C05能进行这样精确的结合，说明它也许能作为更强效的抗体，用于炎症流感病毒感染的治疗中。并且如果用于通用流感疫苗，也许也会令疫苗更有效。

“如果我们能弄清楚在疫苗中如何激发这种抗体，我们就能获得非常有用的疫苗了”Sea Lane总裁Lawrence Horowitz说。

（生物通；张迪）

原文标题：

Neutralization of Influenza A viruses by insertion of a single antibody loop into the receptor binding site