厦门大学Nature子刊新文章

　　

生物通报道  近日来自厦门大学生命科学学院及化学与化学工程学院的研究人员发表了题为“The orphan nuclear receptor Nur77 regulates LKB1 localization and activates AMPK”证实孤核受体Nur77参与调控了LKB1的定位和AMPK激活。相关论文发表在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。

厦门大学生命科学学院的吴乔（Qiao Wu）教授和林天伟（Tianwei Lin）教授为这篇文章的共同通讯作者。前者是福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。林天伟教授主要致力于研究各类重要病毒（如豇豆花叶病毒、禽流感病毒、乙型肝炎病毒等）及其相关蛋白的结构。

孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能和特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。Nur77是一种立刻早期基因（immediateearlygene）的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。

肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）在过去的研究中被证实是一种重要的代谢传感器。Lkb1可通过磷酸化作用调控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK，一个主要的能量调控因子）和其他一些AMPK相关酶来控制能量动态平衡。然而目前对于LKB1的功能调控机制仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员证实孤核受体Nur77结合并隔离了细胞核中的LKB1，由此抑制了AMPK激活。研究人员证实抗糖尿病候选新药TMPA可在特异位点以高亲和力与Nur77相互作用来拮抗Nur77的功能。TMPA结合Nur77可导致LKB1穿梭至细胞质磷酸化AMPKα。此外，研究人员在高脂饮食、链脲霉素诱导的II型db/db糖尿病小鼠中证实TMPA可有效地降低血糖，缓解胰岛素耐受，但在Nur77基因敲除的同窝糖尿病小鼠中则未获得此效应。

该研究获得了对LKB1-AMPK轴调控分子机制的新认识，研究结果表明Nur77是设计和开发代谢性疾病治疗的一个有潜力的新靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The orphan nuclear receptor Nur77 regulates LKB1 localization and activates AMPK

Liver kinase B1 (LKB1) has important roles in governing energy homeostasis by regulating the activity of the energy sensor kinase AMP-activated protein kinase (AMPK). The regulation of LKB1 function, however, is still poorly understood. Here we demonstrate that the orphan nuclear receptor Nur77 binds and sequesters LKB1 in the nucleus, thereby attenuating AMPK activation. This Nur77 function is antagonized by the chemical compound ethyl 2-[2,3,4-trimethoxy-6-(1-octanoyl)phenyl]acetate (TMPA), which interacts with Nur77 with high affinity and at specific sites. TMPA binding of Nur77 results in the release and shuttling of LKB1 to the cytoplasm to phosphorylate AMPKα. Moreover, TMPA effectively reduces blood glucose and alleviates insulin resistance in type II db/db and high-fat diet– and streptozotocin-induced diabetic mice but not in diabetic littermates with the Nur77 gene knocked out. This study attains a mechanistic understanding of the regulation of LKB1-AMPK axis and implicates Nur77 as a new and amenable target for the design and development of therapeutics to treat metabolic diseases.

作者简介：

吴乔

1990年获得厦门大学理学硕士学位。中美联合培养博士研究生，1996年获得厦门大学理学博士学位。现为厦门大学教授，博士生导师，福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。主要研究领域涉及核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。已在国际刊物发表论文30多篇。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、重大国际合作项目等课题二十余项。

主要研究领域：
实验室近年来主要致力于核受体功能调控和信号转导研究。我们发现孤儿受体TR3（也称为Nur77）在视黄素受体RXR协助下能够从细胞核转运到线粒体，诱导细胞色素c释放而触发肿瘤细胞凋亡。TR3的功能受到磷酸化修饰的调控。例如，JNK激酶通过磷酸化抑制TR3的转录激活活性，而Akt激酶磷酸化TR3则抑制其靶向线粒体。我们还发现，TR3在细胞核能够通过抑癌蛋白p53介导抑制癌蛋白MDM2表达，从而保护p53免受MDM2降解。最近我们筛选到第一个TR3激动剂cytosporone B,它能够特异性地激活TR3转录活性，从而抑制肿瘤生长和调控小鼠血糖水平。进一步的研究表明，在一些应激条件下（如高脂饲养），TR3对于维持小鼠糖脂代谢的内稳态至关重要。我们的系列研究对于深入探讨在肿瘤和能量失衡等应激情况下的核受体生物学功能以及发现重要疾病的分子靶点都具有重要的意义。

林天伟

教授博导
 
1983年  毕业于厦门大学生物化学系，获得学士学位；
1984~1991年  公派赴加拿大留学，获得Alberta大学生物化学博士学位；
1991~1995年  加入美国印底安那州Purdue大学结构研究中心博士后；
1995~2006年  作为高级研究员加入了美国圣地亚哥的Scripps研究院，随后被提升至副教授职位，主要从事病毒结构的分析研究；
2007年5月~   厦门大学特聘教授。
  
主要研究领域

致力于研究各类重要病毒（如豇豆花叶病毒、禽流感病毒、乙型肝炎病毒等）及其相关蛋白的结构。
结构生物学主要研究生物大分子、细胞器的三维结构，能够达到原子级别的分辨率。对生物大分子通过结构上细致直观的研究来解释分子行为，这同时也是我们了解其生物学相关功能的基础。从医学的角度来说，研究病毒性疾病，定出病毒的结构对于药物设计和治疗方案都是最基本的。结构生物学也是现代制药工业的重要部分。课题组主要通过应用X射线晶体学和冷冻电镜技术，对几种二十面体病毒的结构进行分析研究，包括豇豆花叶病毒，豆荚斑点病毒，红色苜蓿斑点病毒，蟋蟀麻痹病毒，L-A病毒和金龟子幼虫病毒。目前，在国内实验室展开了对H5N1型禽流感病毒和乙型肝炎病毒及其相关蛋白结构的研究。