PNAS：小分子RNA引发肥胖代谢问题

　　

生物通报道：科学家发现了机体生物事件链中的一种关键分子，这些事件会导致脂肪肝疾病，2型糖尿病和其他与肥胖有关的代谢异常疾病。通过阻挡这种分子，研究人员就能够扭转肥胖小鼠中其引发一些病理发展。这项研究结果刊登在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

MIR-34A是一种小分子RNA，在肥胖小鼠和患有脂肪肝的患者体内高于正常水平表达，在这项新研究中，研究人员发现了miR-34a会抑制一种蛋白受体——称为β-Klotho的表达，后者是肝脏必需的代谢信号，而这正阻碍了正常葡萄糖的摄取，糖原和蛋白的合成及其他代谢活动。

领导这一研究的是伊利诺伊大学分子和生理学教授Jongsook Kim Kemper，她表示，β-Klotho对来自小肠的信号作出应答，能维持肝功能正常，但是对于肥胖患者来说，miR-34a的水平远远高于正常水平，从而导致β-KLOTHO的水平非常低。

“对下游的影响就是血液中的葡萄糖越多，肝脏中的脂肪也就越多，”她说。

这种影响十分显着，研究人员分析了肥胖小鼠肝组织切片，发现上面覆满了脂肪，而正常小鼠肝脏中只有极少量的脂肪。

研究人员利用RNA互补链（也称为反义RNA）中和肥胖小鼠中的miR-34a，这种治疗方法能改善“新陈代谢，包括降低肝脏脂肪，改善血液中的葡萄糖水平，”Kemper说。

这项研究获得了美国国立卫生研究院和美国糖尿病协会的资助。

miRNAs最早是在上世纪90年代初，Lee和Wightman等通过在线虫中分析发育时间突变体首次发现。但直到2001年后，才出现了集中研究这些调控性RNAs的专门领域，随后科学家们在线虫、果蝇和哺乳动物中鉴别出大量内源表达的小RNAs。在此后的10年里，miRNA生物学研究获得了令人瞩目的关注，取得了飞速的发展。

miRNAs最先被发现的功能之一是其在发育转化中的帮助作用。来自全球的科学家们通过果蝇，鱼类，小鼠中的基因表达分析，发现miRNAs及其靶标常常会出现组织互斥RNA表达，尤其是来自同一祖先的相邻组织。这说明miRNAs能通过抑制遗漏转录（leaky transcripts），加强转录的基因表达程序。

而对于miRNAs与肥胖，糖尿病等疾病的关联，科学家已获得了不少重要的成果，比如近期德国的科学家们就揭示了联系体重与2型糖尿病的分子机制。研究人员发现肥胖小鼠中miRNA-143水平增高抑制了胰岛素诱导的AKT酶激活，使得胰岛素无法发挥降血糖效应而导致了血糖水平失衡。

另外一些公司也利用这种小分子治疗糖尿病和肥胖，早在几年前，一公司就开始对一种针对RIP140，利用小干扰RNA（siRNA）来治疗2型糖尿病和肥胖的方法进行动物实验。

这项工作是由来自麻省大学医学系的Michael P. Czech教授和伦敦皇家学院的Malcolm Parker博士独立完成。研究人员发现通过删除或用RNAi干扰方法对RIP140基因进行抑制可以加速动物和脂肪细胞中脂肪的燃烧速度。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Aberrantly elevated microRNA-34a in obesity attenuates hepatic responses to FGF19 by targeting a membrane coreceptor β-Klotho

MicroRNA-34a (miR-34a) is the most highly elevated hepatic miR in obese mice and is also substantially elevated in patients who have steatosis, but its role in obesity and metabolic dysfunction remains unclear. After a meal, FGF19 is secreted from the ileum; binds to a hepatic membrane receptor complex, FGF19 receptor 4 and coreceptor β-Klotho (βKL); and mediates postprandial responses under physiological conditions, but hepatic responses to FGF19 signaling were shown to be impaired in patients with steatosis. Here, we show an unexpected functional link between aberrantly elevated miR-34a and impaired βKL/FGF19 signaling in obesity. In vitro studies show that miR-34a down-regulates βKL by binding to the 3′ UTR of βKL mRNA. Adenoviral-mediated overexpression of miR-34a in mice decreased hepatic βKL levels, impaired FGF19-activated ERK and glycogen synthase kinase signaling, and altered expression of FGF19 metabolic target genes. Consistent with these results, βKL levels were decreased and hepatic responses to FGF19 were severely impaired in dietary obese mice that have elevated miR-34a. Remarkably, in vivo antisense inhibition of miR-34a in obese mice partially restored βKL levels and improved FGF19 target gene expression and metabolic outcomes, including decreased liver fat. Further, anti–miR-34a treatment in primary hepatocytes of obese mice restored FGF19-activated ERK and glycogen synthase kinase signaling in a βKL-dependent manner. These results indicate that aberrantly elevated miR-34a in obesity attenuates hepatic FGF19 signaling by directly targeting βKL. The miR-34a/βKL/FGF19 axis may present unique therapeutic targets for FGF19-related human diseases, including metabolic disorders and cancer.