Science：蛋白无序？但有功能

　　

生物通报道 Rohit Pappu和他的两位同事在9月20日《科学》（Science）杂志上的一篇perspective文章中，揭示了一大类没有遵循结构-功能范例的蛋白质。这些所谓的内在无序蛋白质无论整体或部分均不能折叠，但它们是具有功能的。

近期我们坐下类与圣路易斯华盛顿大学生物系统工程学中心的主任、生物医学工程学教授Pappu博士一起追踪了这一最新的科学。

上接：Science新成果颠覆蛋白质经典学说

另一件你提到的事情是隐藏的无序：这一观点是指结构化蛋白能够变成无序。这是一个反向倒转。

这篇perspective文章的共同作者、圣犹他儿童研究医院的Richard Kriwacki在这方面取得了最明确的发现。他证实两个结构化的区域可以组合到一起——这是整个p53肿瘤抑制装置的一部分——它们试图混合，它们经历了一个解折叠转变，暴露出了被掩藏的位点。

隐藏无序的概念是：这些结构域，通过促进彼此的无序，显示出了隐藏的模体或位点，现在可为功能所用。

你提到了在生物医学界无序与疾病相关。你的共同作者剑桥MRC分子生物学实验室的M. Madan Babu已经撰写了关于这一连接。

是的。细胞做出许多的决定。它们决定分化、死亡、再生或归于静息。这些决定受到调控网络的控制。这一网络中的整合者大部分是无序区域。

因此问题在于：这些区域中的突变将会导致不必要的细胞表型以及诸如心血管病、癌症和神经退行性病变等疾病吗？答案是肯定的。

但是我们正了解到的是无序区域的突变不一定会产生有害的表型因为相比结构化区域无序区域是相当不受限制的。因此这些区域也是稳固性的操控者。

它们更稳固而不会突变？

至少有一个检测癌症突变的研究表明如此。它表明癌症相关的突变朝着蛋白质的结构化区域细分，但没有向着无序区域。

你认为对于无序蛋白的新认识会导致医学突破吗？

也许。如果我告诉你无序蛋白处于网络的中心，那么顺理成章地用药物靶向这一中枢就给予了你一条现成的途径来控制细胞的决定。

唯一的问题是我们还不是很清楚靶向一个枢纽意味着什么。如果一种蛋白具有非常精确的形状我们知道如何靶向它：这就像为一把锁设计一片钥匙。但如果蛋白质是无序的我们就必须知道这对于这一特殊枢纽意味着什么。我们还必须认识到任何改变这一枢纽的事物将改变一系列的下游过程、信号通路和细胞决定。

但是有许多人现在正在谈论这些无序蛋白作为可用药物控制的靶点。

连同该领域的另一位创始人Peter Tompa，你在今年夏天组织了一个关于无序蛋白的高登研究会议（Gordon Research Conference）。这是一个机会带领该领域的科学家们探索他们不能发表的想法。共识是什么？

很明显你知道的越多，越难获得有序/无序的区分。存在有一个连续区。事实上，许多无序区域最终获得了结构，它们只是延迟采纳联系适当背景的结构。

我们书写Science perspective是因为我们认为这是一个适当的时间证实这一点即有可能结构化区域和无序区域之间存在进化协同作用，如果我们真的打算了解生物学如何整合信号控制过程并生成反应，这种协同作用是我们真正需要围绕的围绕的。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Versatility from Protein Disorder

Many protein functions can be attributed to segments (domains) that fold independently and adopt specific three-dimensional structures (1). Intrinsically disordered regions (2, 3) are unstructured segments whose amino acid compositions prevent autonomous folding. Some eukaryotic proteins are either fully disordered (intrinsically disordered proteins) or structured, but most have both types of regions (see the figure). The notion that disordered regions are largely passive is being actively challenged by the idea that they perform diverse functions, and that synergy between structured and disordered regions expands the functional repertoires of proteins.