院士《Cell》代谢与炎症的交集

　　

生物通报道 来自美国哈佛医学院达纳法癌症研究所的科学家们报告称他们通过按动一个在白色脂肪细胞中新发现的分子开关，使得喂食高热量饮食的小鼠没有形成肥胖或引起胰岛素抵抗的炎症。该研究发布在9月28日的《细胞》（Cell）杂志上，为我们提供了脂肪细胞生热作用（燃烧卡路里产生热量）与炎症形成的第一个已知分子联系。

文章通讯作者是美国科学院院士Bruce M. Spiegelman，哈佛大学医学院的教授，2008年，他曾发现棕色脂肪的转换开关蛋白，这一成果被Science杂志评为年度十大突破之一。

过去这两个过程被认为分别受到控制。生热作用在代谢和维持健康体重中起重要作用。炎症可以触发胰岛素抵抗，这是糖尿病的一个前兆。

研究人员发现发现的这个开关分子是一种称作TRPV4的蛋白，在白色脂肪细胞中高表达。在肥胖个体中白色脂肪细胞会储存多余的热量并变得充盈。

在这项研究中，研究人员培育出了缺失TRPV4的小鼠，或是采用给药的方式使小鼠中的TRPV4失活。在缺乏TRPV4的情况下，白色细胞开启了一套基因消耗能量产生热量，而没有将能量储存为多余的脂肪。这种“生热作用”过程通常发生在棕色或褐色脂肪这些所谓的“好脂肪”中，它们被发现主要存在于小动物和人类婴儿体内帮助抵御寒冷。

当TRPV4缺陷小鼠被给予数周的高热量饮食，它们没有变胖，脂肪细胞炎症和胰岛素抵抗的水平降低。

Spiegelman说：“我们已经确定了一个靶标，当受到抑制时能够激活褐色脂肪组织并抑制炎症。TRPV4的作用是充当了脂肪细胞中生热作用和促炎症程序的一个调控因子，从而为治疗肥胖及相关代谢性疾病提供了一个有吸引力的靶点。”

过去在Spiegelman实验室发现的一个共激活蛋白PGC-1 alpha帮助开启了生热作用产生热量，Spiegelman和他的同事们证实TRPV4在白色脂肪细胞中阻断了PGC-1 alpha。在实验小鼠中抑制TRPV4会上调PGC-1 alpha表达，引发生热作用。

一种称作GSK205的实验化合物被用来抑制动物研究中的TRPV4，Spiegelman说这项技术已被授权给Ember Therapeutics公司进一步地开发。

就潜在的治疗而言，Spiegelma说：“针对如代谢性疾病这样复杂的事物，任何单一的新方法都不太可能起作用，但是我们的TRPV4实验显示了这一策略的有效性，它看起来是非常安全的。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TRPV4 Is a Regulator of Adipose Oxidative Metabolism, Inflammation, and Energy Homeostasis

PGC1α is a key transcriptional coregulator of oxidative metabolism and thermogenesis. Through a high-throughput chemical screen, we found that molecules antagonizing the TRPVs (transient receptor potential vanilloid), a family of ion channels, induced PGC1α expression in adipocytes. In particular, TRPV4 negatively regulated the expression of PGC1α, UCP1, and cellular respiration. Additionally, it potently controlled the expression of multiple proinflammatory genes involved in the development of insulin resistance. Mice with a null mutation for TRPV4 or wild-type mice treated with a TRPV4 antagonist showed elevated thermogenesis in adipose tissues and were protected from diet-induced obesity, adipose inflammation, and insulin resistance. This role of TRPV4 as a cell-autonomous mediator for both the thermogenic and proinflammatory programs in adipocytes could offer a target for treating obesity and related metabolic diseases.