干细胞领域牛人Cell转分化研究新突破

采用一个分步的转分化过程，怀特黑德研究所的研究人员将皮肤细胞转变为了胚胎雄性睾丸支持细胞（Sertoli-like Cell）。相关论文发表在最新一期（9月7号）的《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。

　　

生物通报道  采用一个分步的转分化过程，怀特黑德研究所的研究人员将皮肤细胞转变为了胚胎睾丸支持细胞（Sertoli-like Cell）。相关论文发表在最新一期（9月7号）的《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。

领导这一研究的是干细胞研究领域的权威人物Rudolf Jaenisch，Jaenisch是怀特黑德研究所的创始人之一，曾经担任过国际干细胞学会的主席。其在一系列的领域做出了有影响的工作，包括基因敲除小鼠、表观遗传学研究、核移植、iPS等，解决了这些领域几乎所有的重要问题。

成熟睾丸支持细胞的主要作用是为发育的精子细胞提供支持和营养。此外，睾丸支持细胞已被证实具有营养特性，可应用到移植中保护非睾丸细胞移植物。然而成熟的睾丸支持细胞是无有丝分裂活性的，而在培养皿中长期培养的原代不成熟睾丸支持细胞会发生退化。因此，找到不依赖捐献者睾丸细胞的替代细胞来源是基础研究和临床应用的重要的兴趣点。

“我们的想法是如何可以从皮肤细胞生成睾丸支持细胞，那么在进行体外受精实验时支持精子发生过程或在体内共移植时保护诸如神经元等其他细胞类型将会容易达到。否则，你就只能从胎儿睾丸中获得增殖细胞，”Jaenisch说。

Jaenisch实验室研究人员似乎通过转分化已经克服了供应和寿命的挑战。转分化是指直接重编程细胞从一种成熟细胞类型转变为另一种，而无需首先使细胞返回至胚胎干细胞状态。不同于其他的重编程方法生成诱导多能干细胞(iPSCs)，转分化不需要使用可能致癌的基因。

在这篇论文中科学家们通过将整个过程分为两个主要步骤，成功将小鼠皮肤细胞转分化生成了胚胎睾丸支持细胞，模拟了在睾丸中睾丸支持细胞的发育。在这一进程中的第一步是将皮肤成纤维细胞从间质状态转变为层状上皮状态。在第二步，细胞获得了相互吸引形成体内胚胎睾丸支持细胞和生殖细胞间所见的聚集物样的能力。

接下来科学家们设计了一种由五个转录因子组成的鸡尾酒来激活上皮细胞的胚胎睾丸支持细胞遗传程序。由此生成的细胞显示了许多胚胎睾丸支持细胞的特征，包括聚集、形成与睾丸中的细精管相似的管状结构以及分泌独特的睾丸支持细胞因子。当注入到小鼠胎儿睾丸中时，转分化的细胞迁移到了适当的位置，整合到内生小管中。总的来说，注入的细胞行为上就像内源性的胚胎睾丸支持细胞，尽管有少数基因表达存在差异。

“注入的转分化细胞与天然的生殖细胞产生了密切的互作，这表明它们绝对不会对生殖细胞产生任何的不良影响，”论文的第一作者、Jaenisch实验室的博士后研究人员Yossi Buganim说。

事实上，当培养睾丸支持细胞用于维持培养皿中的其他细胞时，Buganim注意到受到转分化细胞支持的细胞茁壮生长，相比实际天然的睾丸支持细胞支持的细胞生存得更久。

受到这些体外结果的激励，Buganim说他将进一步调查这些胚胎睾丸支持细胞在移植到脑部后是否维持了这种增强支持能力，在脑部能够支持衰退的神经元。如果是这样，它们就可以应用于开发针对诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森氏症等神经退行性疾病的以神经元为基础的治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Direct Reprogramming of Fibroblasts into Embryonic Sertoli-like Cells by Defined Factors

Sertoli cells are considered the supporting cells of the testis that play an essential role in sex determination during embryogenesis and in spermatogenesis during adulthood. Their essential roles in male fertility along with their immunosuppressive and neurotrophic properties make them an attractive cell type for therapeutic applications. Here we demonstrate the generation of induced embryonic Sertoli-like cells (ieSCs) by ectopic expression of five transcription factors. We characterize the role of specific transcription factor combinations in the transition from fibroblasts to ieSCs and identify key steps in the process. Initially, transduced fibroblasts underwent a mesenchymal to epithelial transition and then acquired the ability to aggregate, formed tubular-like structures, and expressed embryonic Sertoli-specific markers. These Sertoli-like cells facilitated neuronal differentiation and self-renewal of neural progenitor cells (NPCs), supported the survival of germ cells in culture, and cooperated with endogenous embryonic Sertoli and primordial germ cells in the generation of testicular cords in the fetal gonad.