PNAS：蛋白激酶颠覆性新发现

蛋白激酶的催化域中含有多种保守残基，但此前这些残基被认为没有功能，因此对它们的研究也比较少。现在，乔治亚大学的研究人员发现这些保守残基实际上控制着蛋白激酶最关键的功能。文章发表在近期的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

　　

生物通报道：即使当我们正在休息的时候，机体内仍然充斥着各种生理活动。机体就像一个永久处于交通高峰期的微观大都市，在这熙熙攘攘的有机社会中，数以万亿计的细胞在活跃地进行着监管、修复、合成和运输。

要保证一切正确运行，就需要对机体内各种各样的工作者们进行组织和指导。而蛋白激酶就是这样的信号灯，它们发布着开始和停止的信息，对于细胞通讯的许多方面非常关键。

蛋白激酶的催化域中含有多种保守残基，但此前这些残基被认为没有功能，因此对它们的研究也比较少。现在，乔治亚大学的研究人员发现这些保守残基实际上控制着蛋白激酶最关键的功能，他们在对蛋白激酶超家族进行张力分析的基础上指出，蛋白激酶的主干张力与上述保守残基共同演化负责蛋白催化活性的别构调节。文章发表在近期的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

“这一研究的总体目标是，更好地了解蛋白激酶的作用机制及其控制机制，”乔治亚大学生化和分子生物学助理教授Natarajan Kannan说。“研究显示，这些从前被忽视了的蛋白区域对激酶活性有直接影响。”

正常功能的蛋白激酶是细胞日常运作中的核心，当它们发生功能故障时，就会引发许多严重疾病，包括阿尔茨海默症、糖尿病、心血管病及多种癌症。

数十年前，科学家们就已经认识到蛋白激酶作为治疗靶点的价值，人们常常用被称为蛋白激酶抑制剂的药物对引发疾病的激酶进行抑制。研究人员希望他们的新发现不仅有助于研发新药，也能够帮助人们对现有药物进行改进。

“这为抗击多种疾病尤其是癌症，开辟了新的作战前线，”文章的第一作者，博后Krishnadev Oruganty说。

从头开始新药研发是一个相当漫长又费钱的过程，但这项研究增进了人们对蛋白激酶开关机制的了解，将有助于以较低成本对现有药物进行修饰，从而增强药物效力。

“蛋白激酶对于生物医学产业来说是非常重要的，制药公司在靶标这类蛋白的药物上已经投入了庞大的资金，” Kannan说。“对现有药物进行微调以增加效力是更为可行的方法，我们的研究将会对制药产业产生巨大影响。”

研究人员正在利用这一新发现进行药物设计，不过他们指出还需要进一步研究来完善整个方法。他们相信，不论是对生命基础元件研究还是制药产业，这一发现都将产生深远影响。

“我们细胞中的每个基础信号通路都由这些蛋白控制，” Kannan说。“进一步了解蛋白激酶的作用机理，将带来更多新的重要发现。”

 

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Identification of a hidden strain switch provides clues to an ancient structural mechanism in protein kinases

The protein kinase catalytic domain contains several conserved residues of unknown functions. Here, using a combination of computational and experimental approaches, we show that the function of some of these residues is to maintain the backbone geometry of the active site in a strained conformation. Specifically, we find that the backbone geometry of the catalytically important HRD motif deviates from ideality in high-resolution structures and the strained geometry results in favorable hydrogen bonds with conserved noncatalytic residues in the active site. In particular, a conserved aspartate in the F-helix hydrogen bonds to the strained HRD backbone in diverse eukaryotic and eukaryotic-like protein kinase crystal structures. Mutations that alter this hydrogen-bonding interaction impair catalytic activity in Aurora kinase. Although the backbone strain is present in most active conformations, several inactive conformations lack the strain because of a peptide flip in the HRD backbone. The peptide flip is correlated with loss of hydrogen bonds with the F-helix aspartate as well as with other interactions associated with kinase regulation. Within protein kinases that are regulated by activation loop phosphorylation, the strained residue is an arginine, which coordinates with the activation loop phosphate. Based on analysis of strain across the protein kinase superfamily, we propose a model in which backbone strain co-evolved with conserved residues for allosteric control of catalytic activity. Our studies provide new clues for the design of allosteric protein kinase inhibitors.