Cell子刊：向着艾滋病毒的“软肋”开火

　　

生物通报道  来自匹兹堡大学医学院的研究人员发现了一个关键HIV蛋白的“软肋”，他们证实靶向这一脆弱点可以阻止病毒复制，有潜力阻挠HIV感染发展为完全型艾滋病（full-blown AIDS）。这一研究发现发布在《细胞》（Cell）旗下子刊《化学与生物学》（Chemistry & Biology）上。

艾滋病是由HIV引起，使人体的免疫系统遭受破坏，对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡的一种严重传染病。联合国数据显示到目前为止，全世界共有3400万人感染了艾滋病毒或患艾滋病，绝大多数在低收入和中等收入国家；艾滋病已成为全世界头号传染病杀手，迄今已造成3000多万人死亡。抗HIV药物的研发已成为全球当前的一个重要课题。

以往的研究证实，一种称作Nef的HIV小蛋白可以与感染细胞中的大量蛋白发生互作，帮助病毒繁殖以及逃避免疫系统。匹兹堡大学研究小组开发了一种方法，通过高通量药物筛选追踪Nef活性。论文的资深作者、微生物学和分子遗传学系教授Thomas E. Smithgall博士解释道，他们将Nef活性与HIV感染细胞中Nef激活的一种酶Hck关联在一起。

Smithgall博士说：“我们认为能够阻止Nef与其他蛋白互作的药物，或许能够终止HIV复制或感染其他细胞。在这项研究中，我们设计了一个自动化筛查程序，对近25个化合物进行了测试，以寻找可以阻断Nef活性的化合物。”

他们发现其中一个命名为B9的化合物似乎能够特别有效地阻断Nef。在接下来的实验中，研究人员检测了B9的作用机制，发现它能够阻止两个Nef分子互作形成二聚体，其效率与突变该蛋白表面的一个关键区域相同。Nef无法成为二聚物，由此损害了它在病毒复制过程中发挥功能。

Smithgall 说：“发现的这个口袋既是B9与Nef的结合位点，也是Nef形成二聚体的位点，这表明它是一个热区，或是薄弱点，可能代表了HIV药物的一个新靶点。我们的试管实验和细胞培养实验证实，阻断这一位点可以停止HIV复制。”

该研究小组与匹兹堡大学药物发现研究所(DDI)的药物化学家们一起，正致力寻找具有治疗潜力的B9类似物，并计划在HIV/AID模型中对它们进行评估。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Effector Kinase Coupling Enables High-Throughput Screens for Direct HIV-1 Nef Antagonists with Antiretroviral Activity

HIV-1 Nef, a critical AIDS progression factor, represents an important target protein for antiretroviral drug discovery. Because Nef lacks intrinsic enzymatic activity, we developed an assay that couples Nef to the activation of Hck, a Src family member and Nef effector protein. Using this assay, we screened a large, diverse chemical library and identified small molecules that block Nef-dependent Hck activity with low micromolar potency. Of these, a diphenylpyrazolo compound demonstrated submicromolar potency in HIV-1 replication assays against a broad range of primary Nef variants. This compound binds directly to Nef via a pocket formed by the Nef dimerization interface and disrupts Nef dimerization in cells. Coupling of nonenzymatic viral accessory factors to host cell effector proteins amenable to high-throughput screening may represent a general strategy for the discovery of new antimicrobial agents.