Nature子刊解析表观遗传微调开关

【字体: 时间:2013年01月10日 来源:生物通

编辑推荐:

  来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个研究小组在新研究中发现,HDAC3与另一种蛋白的特异区域发生互作是HDAC3酶活性的必要条件,他们将这一特殊区域命名为去乙酰化酶激活结构域(Deacetylase Activating Domain,DAD)。发现这一“螺母和螺栓”对于个体基因组的表观遗传调控作用,对于癌症和神经疾病治疗具有重要意义。

  

生物通报道  表观遗传学(Epigenetics)是一门研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达活性可遗传变化的科学。从干细胞分化、代谢调控到癌细胞生长,表观遗传在生命的每个方面都发挥着至关重要的作用。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离,核小体结构松弛,从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合,激活基因的转录。在细胞核内,组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡,并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)和HDAC共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上,HDAC使组蛋白去乙酰化,与带负电荷的DNA紧密结合,染色质致密卷曲,基因的转录受到抑制。这些表观遗传因子充当着基因表达的微调开关。

来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所主任Mitchell A. Lazar博士领导的一个研究小组,多年来一直致力于研究HDAC3。在这项新研究中,他们发现HDAC3与另一种蛋白的特异区域发生互作是HDAC3酶活性的必要条件,他们将这一特殊区域命名为去乙酰化酶激活结构域(Deacetylase Activating Domain,DAD)。发现这一“螺母和螺栓”对于个体基因组的表观遗传调控作用,对于癌症和神经疾病治疗具有重要意义。

研究小组证实这种DAD只存在于两种核受体辅助抑制因子NCoR1和NCOR2中,这两种因子可以辅助细胞核中的受体蛋白下调基因的表达。

研究小组还证实,NCOR1和NCOR2的DAD发生突变的小鼠无法检测到HDAC3酶活性,尽管HDAC3蛋白水平正常。他们将这些研究结果发布在本周的《自然结构和分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上。

HDAC3对于正常小鼠发育及组织特异性功能至关重要。在细胞培养物研究中,HDAC3自身具有极小的酶活性,与DAD稳定结合时它才会获得使组蛋白去乙酰化的功能。

Lazar 说:“我们开发了一种独特的小鼠模型,可以直接检测HDAC是否绝对需要NCOR1和/或NCOR2才能激活。答案是肯定的。”研究结果清楚地表明,尽管小鼠模型中HDAC3的组织水平是正常的,在转基因小鼠的胚胎和各种组织中均无法检测到酶活性。

令人惊讶地是,这些转基因小鼠存活到了成年,而在出生前遗传缺失HDAC3对于小鼠是致命的。这表明HDAC3可能具有一种非去乙酰化功能,Lazar说:“这有可能具有重要的意义,因为当前在临床上HDAC抑制剂被用于治疗癌症,治疗神经系统疾病和其他疾病的HDAC抑制剂也再临床开发中。我们正致力在实验室将之分门别类。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Nuclear receptor co-repressors are required for the histone-deacetylase activity of HDAC3 in vivo

Histone deacetylase 3 (HDAC3) is an epigenome-modifying enzyme that is required for normal mouse development and tissue-specific functions. In vitro, HDAC3 protein itself has minimal enzyme activity but gains its histone-deacetylation function from stable association with the conserved deacetylase-activating domain (DAD) contained in nuclear receptor co-repressors NCOR1 and SMRT. Here we show that HDAC3 enzyme activity is undetectable in mice bearing point mutations in the DAD of both NCOR1 and SMRT (NS-DADm), despite having normal levels of HDAC3 protein. Local histone acetylation is increased, and genomic HDAC3 recruitment is reduced though not abrogated. Notably, NS-DADm mice are born and live to adulthood, whereas genetic deletion of HDAC3 is embryonic lethal. These findings demonstrate that nuclear receptor co-repressors are required for HDAC3 enzyme activity in vivo and suggest that a deacetylase-independent function of HDAC3 may be required for life.

 

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 生物通商城 | 人才市场 | 核心刊物 | 特价专栏 | 仪器云展台 | 免费试用 | 今日视角 | 新技术专栏 | 技术讲座 | 技术期刊 | 会展中心 | 中国科学人 | 正牌代理商

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号