张鸿Nature子刊提出：衰老癌细胞有助于抗癌

　　生物通报道：来自马萨诸塞大学医学院的研究人员发现，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）也许能通过肿瘤细胞中正常衰老程序再激活得以治疗，这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

这项研究揭示了一种在细胞衰老过程中扮演“执行官”角色的重要蛋白：Smurf2，也具有抑制肿瘤的作用。这种Smurf2新功能未来也许能被应用到这种癌症的治疗方面。

领导这一研究的是马萨诸塞大学医学院张鸿（Hong Zhang，音译）博士，其早年毕业于复旦大学，后于密歇根大学取得博士学位。他表示，“通常情况下，这条途径主要负责衰老机器抑制B细胞飞增殖” ，“然而，我们发现人类DLBCL有表达低水平的Smurf2，这些Smurf2影响了促进未检出细胞分裂和肿瘤生长的一种途径。因此如果恢复Smurf2的表达，就有可能促进患者的治疗，缓解难以治疗的病例情况。”

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL)是成人非霍奇淋巴瘤中最常见的一种类型，大约占30-40%，多见于中老年人，发病年龄为60-64 岁，男性稍多于女性。

文章作者之一，Rachel Gerstein表示，“弥漫性大B细胞淋巴瘤诊断的平均年龄是60多岁，因此研究发现这种疾病与细胞衰老有关，令人兴奋。”

2012年，张博士领导的研究组发表了一篇题为“Smurf2 regulates the senescence response and suppresses tumorigenesis in mice”的文章，指出Smurf2缺陷性小鼠会出现自发性肿瘤，包括B细胞淋巴瘤。

为了确定这两者之间的关联，张博士与他的同事开始分析患有弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的Smurf2表达情况，结果他们发现这些肿瘤样品中许多都出现了Smurf2的大幅度减少，而且低水平Smurf2也与生存预后较差相关。总而言之，这些研究结果表明Smurf2在人类DLBCL患病过程中发挥了重要作用。

通过进一步实验，研究人员发现Smurf2是一种复合物的组成成分，这种复合物能与转录调节因子YY1，以及调控基因c-Myc（也是一个众所周知的致癌基因）结合。由此这三个蛋白共同合作调控细胞增殖与分裂。但是在DLBCL患者体内这一周期出现了错误。

在Smurf2表达水平降低的肿瘤细胞中，YY1和c-Myc基因的表达水平则升高了，这种增加引发细胞，包括B细胞持续分裂。不受约束的细胞增殖是许多癌症的一个标志，而在这种Smurf2-YY1-c-Myc途径受到干扰的DLBCL细胞中，这就会导致肿瘤形成。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Smurf2 suppresses B-cell proliferation and lymphomagenesis by mediating ubiquitination and degradation of YY1

About half of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) do not respond to or relapse soon after the standard chemotherapy, indicating a critical need to better understand the specific pathways perturbed in DLBCL for developing effective therapeutic approaches. Mice deficient in the E3 ubiquitin ligase Smurf2 spontaneously develop B-cell lymphomas that resemble human DLBCL with molecular features of germinal centre or post-germinal centre B cells. Here we show that Smurf2 mediates ubiquitination and degradation of YY1, a key germinal centre transcription factor. Smurf2 deficiency enhances YY1-mediated transactivation of c-Myc and B-cell proliferation. Furthermore, Smurf2 expression is significantly decreased in primary human DLBCL samples, and low levels of Smurf2 expression correlate with inferior survival in DLBCL patients. The Smurf2-YY1-c-Myc regulatory axis represents a novel pathway perturbed in DLBCL that suppresses B-cell proliferation and lymphomagenesis, suggesting pharmaceutical targeting of Smurf2 as a new therapeutic paradigm for DLBCL.