张鸿Nature子刊提出:衰老癌细胞有助于抗癌

【字体: 时间:2013年10月15日 来源:生物通

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  来自马萨诸塞大学医学院的研究人员发现,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)也许能通过肿瘤细胞中正常衰老程序再激活得以治疗,这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

  生物通报道:来自马萨诸塞大学医学院的研究人员发现,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)也许能通过肿瘤细胞中正常衰老程序再激活得以治疗,这一研究成果公布在Nature Communications杂志上。

这项研究揭示了一种在细胞衰老过程中扮演“执行官”角色的重要蛋白:Smurf2,也具有抑制肿瘤的作用。这种Smurf2新功能未来也许能被应用到这种癌症的治疗方面。

领导这一研究的是马萨诸塞大学医学院张鸿(Hong Zhang,音译)博士,其早年毕业于复旦大学,后于密歇根大学取得博士学位。他表示,“通常情况下,这条途径主要负责衰老机器抑制B细胞飞增殖” ,“然而,我们发现人类DLBCL有表达低水平的Smurf2,这些Smurf2影响了促进未检出细胞分裂和肿瘤生长的一种途径。因此如果恢复Smurf2的表达,就有可能促进患者的治疗,缓解难以治疗的病例情况。”

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma ,DLBCL)是成人非霍奇淋巴瘤中最常见的一种类型,大约占30-40%,多见于中老年人,发病年龄为60-64 岁,男性稍多于女性。

文章作者之一,Rachel Gerstein表示,“弥漫性大B细胞淋巴瘤诊断的平均年龄是60多岁,因此研究发现这种疾病与细胞衰老有关,令人兴奋。”

2012年,张博士领导的研究组发表了一篇题为“Smurf2 regulates the senescence response and suppresses tumorigenesis in mice”的文章,指出Smurf2缺陷性小鼠会出现自发性肿瘤,包括B细胞淋巴瘤。

为了确定这两者之间的关联,张博士与他的同事开始分析患有弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的Smurf2表达情况,结果他们发现这些肿瘤样品中许多都出现了Smurf2的大幅度减少,而且低水平Smurf2也与生存预后较差相关。总而言之,这些研究结果表明Smurf2在人类DLBCL患病过程中发挥了重要作用。

通过进一步实验,研究人员发现Smurf2是一种复合物的组成成分,这种复合物能与转录调节因子YY1,以及调控基因c-Myc(也是一个众所周知的致癌基因)结合。由此这三个蛋白共同合作调控细胞增殖与分裂。但是在DLBCL患者体内这一周期出现了错误。

在Smurf2表达水平降低的肿瘤细胞中,YY1和c-Myc基因的表达水平则升高了,这种增加引发细胞,包括B细胞持续分裂。不受约束的细胞增殖是许多癌症的一个标志,而在这种Smurf2-YY1-c-Myc途径受到干扰的DLBCL细胞中,这就会导致肿瘤形成。

(生物通:张迪)

原文摘要:

Smurf2 suppresses B-cell proliferation and lymphomagenesis by mediating ubiquitination and degradation of YY1

About half of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) do not respond to or relapse soon after the standard chemotherapy, indicating a critical need to better understand the specific pathways perturbed in DLBCL for developing effective therapeutic approaches. Mice deficient in the E3 ubiquitin ligase Smurf2 spontaneously develop B-cell lymphomas that resemble human DLBCL with molecular features of germinal centre or post-germinal centre B cells. Here we show that Smurf2 mediates ubiquitination and degradation of YY1, a key germinal centre transcription factor. Smurf2 deficiency enhances YY1-mediated transactivation of c-Myc and B-cell proliferation. Furthermore, Smurf2 expression is significantly decreased in primary human DLBCL samples, and low levels of Smurf2 expression correlate with inferior survival in DLBCL patients. The Smurf2-YY1-c-Myc regulatory axis represents a novel pathway perturbed in DLBCL that suppresses B-cell proliferation and lymphomagenesis, suggesting pharmaceutical targeting of Smurf2 as a new therapeutic paradigm for DLBCL.

 

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