中科院Nature子刊揭示细胞重编程新分子机制

【字体: 时间:2013年10月29日 来源:生物通

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  来自中科院广州生物医药与健康研究院以及上海生命科学研究院的研究人员,证实维生素C调节了TET1在体细胞重编程过程中的功能。相关研究成果发表在10月27日的《自然遗传学》(Nature Genentics)杂志上。

  

生物通报道  来自中科院广州生物医药与健康研究院以及上海生命科学研究院的研究人员,证实维生素C调节了TET1在体细胞重编程过程中的功能。相关研究成果发表在10月27日的《自然遗传学》(Nature Genentics)杂志上。

中科院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿(Duanqing Pei)教授和上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的徐国良(Guo-Liang Xu)研究员是这篇论文的共同通讯作者。裴院长的主要研究领域包括蛋白质在正常与癌细胞里的运送机制,EGFR的信号传导机制与肺癌,干细胞的重编程及全能性调控机制,以及诱导多能干细胞。徐国良研究员的研究方向是表观遗传调控及其癌症等重大疾病的关系。

将成熟的终末分化细胞逆转为原始的多能,甚至是全能干细胞状态的过程称为细胞重编程。目前已经可以通过多种方法实现细胞重编程,包括体细胞核移植,与多能干细胞融合实现重编程。自2006年以来,iPS细胞的出现大大拓展了细胞重编程的研究内容。细胞重编程领域日新月异的研究进展,使得人们有机会更深入和全面地探讨细胞发育进程。不仅如此,细胞重编程调控机制的探讨与阐明将使人们有望早日实现干细胞用于临床组织器官修复与再生的梦想,有助于人们对疾病发生机制的明确及新疾病诊治药物的开发。近年来越来越多的研究表明表观遗传学在细胞重编程中扮演着重要的角色。

维生素C是人类必需的一种营养物质,除了人们熟知的抗坏血病功能之外,还可作为多种双加氧酶的辅助因子。裴端卿课题组在2009年,率先证实维生素C可以大大提高体细胞转化为iPS细胞的效率,从原来的万分之一提高到10%。2011年,其研究小组再度揭示维生素C是通过突破制约体细胞变身的分子障碍——组蛋白H3K36me2/3来促进体细胞重编程的,表明了维生素C借助了表观遗传机制调控重编程。这两项重要成果两次被选为《细胞干细胞》(Cell stem cell)杂志的封面文章。

DNA甲基化修饰由DNA甲基转移酶催化产生,主要产物为5-甲基胞嘧啶(5mC)。作为一种重要的表观遗传修饰,DNA甲基化广泛参与基因表达的调控,组蛋白修饰的建立等过程。在体内和体外的多种重编程过程中,DNA甲基化的去除,对于全能性基因的激活和组蛋白修饰的重建十分重要。研究发现Tet家族可以催化5mC的氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。后者还可进一步被Tet酶氧化,形成5-甲醛基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC),影响动物克隆、细胞核重编程和胚胎发育,同时也与癌症发生密切相关。近年来,徐国良课题组在Science、Nature及Cell等杂志上发表了一系列重要的Tet酶研究成果。

在这篇文章中,裴端卿课题组和徐国良课题组展开协作,证实TET1正负向调控体细胞重编程取决于维生素C的存在。当存在维生素C时,TET1缺失可促进重编程,而TET1过表达则可阻碍重编程,且这种情况下TET1是通过调控间质上皮转化(MET)来实现这一效应的。而在缺乏维生素C的条件下,TET1则以不依赖于MET的方式促进了体细胞重编程。与之相一致,研究人员证实TET1以一种维生素C依赖性的方式调控了MET至关重要位点上的5hmC形成,由此阻断了MET。

这些结果表明,维生素C在决定细胞水平TET1功能的生物学效应上发挥了至关重要的作用。新研究确立了维生素C、Tet 和DNA甲基化调控之间的直接联系,并证明了维生素C可以调控哺乳动物的DNA修饰,为深入了解体细胞重编程分子机制指出了新方向。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Vitamin C modulates TET1 function during somatic cell reprogramming

Vitamin C, a micronutrient known for its anti-scurvy activity in humans, promotes the generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs)1 through the activity of histone demethylating dioxygenases2, 3. TET hydroxylases are also dioxygenases implicated in active DNA demethylation4, 5, 6, 7, 8. Here we report that TET1 either positively or negatively regulates somatic cell reprogramming depending on the absence or presence of vitamin C. TET1 deficiency enhances reprogramming, and its overexpression impairs reprogramming in the context of vitamin C2, 9 by modulating the obligatory mesenchymal-to-epithelial transition (MET)10, 11. In the absence of vitamin C, TET1 promotes somatic cell reprogramming independent of MET. Consistently, TET1 regulates 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) formation at loci critical for MET in a vitamin C–dependent fashion. Our findings suggest that vitamin C has a vital role in determining the biological outcome of TET1 function at the cellular level. Given its benefit to human health, vitamin C should be investigated further for its role in epigenetic regulation.


 

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