Nature医学：发现肺癌癌变根源

通过对肺癌细胞进行精细DNA扫描，来自Dana-Farber癌症研究所和科罗拉多大学癌症中心的科学家们发现，一种基因融合（两个正常情况下分离的基因被迫融合到一起）促进了细胞快速分裂。而采用一种化合物处理细胞，阻断其中一个基因NTRK1编码的蛋白质，则可引起细胞死亡。新研究论文发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

　　

生物通报道  过对肺癌细胞进行精细DNA扫描，来自Dana-Farber癌症研究所和科罗拉多大学癌症中心的科学家们发现，一种基因融合（两个正常情况下分离的基因被迫融合到一起）促进了细胞快速分裂。而采用一种化合物处理细胞，阻断其中一个基因NTRK1编码的蛋白质，则可引起细胞死亡。新研究论文发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

研究结果表明，NTRK1与其他的基因融合促进了某些肺腺癌的生长，靶向NTRK1蛋白质产物的药物有可能对具有这种融合的肺癌患者有效。

Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Jänne博士，和科罗拉多大学癌症中心的Robert C. Doebele博士是这篇论文的共同资深作者。Jänne说：“对于许多具有遗传改变，尤其是涉及ALK基因融合的肺癌患者，靶向性治疗要优于标准化疗。我们知道有其他几种基因在肺癌中发生了融合，它们为新疗法提供了一些有吸引力的靶点。而我们的研究发现将具有NTRK1融合的肺腺癌直接置于了这一组群中。”

在这项研究中，研究人员对来自36名肺腺癌患者的肿瘤样本进行了新一代DNA测序检测，这些患者的肿瘤采用标准临床检测没有发现任何从前已知的遗传变异。在来自两名从不吸烟的妇女的肿瘤样本中，研究人员发现NTRK1基因的一个关键区域与通常距离遥远的基因发生了融合：其中一名患者是MPRIP基因，另一名患者是CD74基因。

NTRK1基因可编码生成一种叫做TRKA的蛋白，这一蛋白定位在细胞的表面，接受来自其他细胞的生长信号。当NTRK1与其他基因融合时，TRKA可在没有外部信号激发的情况下，自身发出细胞生长命令。

在实验室中，研究人员将几种NTRK1抑制剂混合加入到包含NTRK1融合的肺腺癌细胞中。结果TRKA活性受到抑制，癌细胞死亡。

研究人员随后设计了一种新测试，采用荧光原位杂交（FISH）来检测NTRK1融合，并测试了另外56个肿瘤样本。在总共91个没有其他致癌遗传变异迹象的肿瘤样本中，发现有3个样本具有NTRK1相关融合。

Jänne 说：“这些结果表明，以往我们在癌细胞中未能发现任何遗传变异的肺腺癌患者，其中有百分之几的肿瘤生长是由涉及NTRK1的基因融合所驱动。鉴于肺癌是一种常见的癌症，即便是百分之几也很显著，可转换成大量的患者。我们的研究结果表明，靶向性治疗对于这一肺癌患者亚群或许有效。”

Doebele说：“尽管这项研究工作仍处于临床前阶段。但这是朝着利用靶向疾病特异性遗传弱点的治疗，除去另一肺癌亚型迈出的第一个——或许是第二个和第三个——重要步骤。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer

We identified new gene fusions in patients with lung cancer harboring the kinase domain of the NTRK1 gene that encodes the high-affinity nerve growth factor receptor (TRKA protein). Both the MPRIP-NTRK1 and CD74-NTRK1 fusions lead to constitutive TRKA kinase activity and are oncogenic. Treatment of cells expressing NTRK1 fusions with inhibitors of TRKA kinase activity inhibited autophosphorylation of TRKA and cell growth. Tumor samples from 3 of 91 patients with lung cancer (3.3%) without known oncogenic alterations assayed by next-generation sequencing or fluorescence in situ hybridization demonstrated evidence of NTRK1 gene fusions.