多余的SHANK3基因导致小鼠发疯

这篇论文是“基因剂量的重要性的一个非常好的例子”。多余的SHANK3基因能够导致小鼠过度兴奋。研究发表在10月23日的Nature杂志上。

　　

一项研究发现，一个单基因的复制——导致脑细胞中产生过多的相应蛋白——能够引起小鼠突然发作和表现出类似躁狂症一样的行为。但是，一种被广泛使用的药物能够逆转这些症状，表明这项研究能够帮助一些对普通治疗没有反应的多动症的人群。

神经突触的顺利运作，脑细胞之间的连接，对于控制包括从日常决策到社交礼节在内的任何事情的功能行驶都非常重要。越来越多的人认为，一些神经性精神失常是由出错的突触的功能引起的，研究者确实已经发现一些神经性精神病例如精神分裂症和自闭症有时能够归咎于SHANK3拷贝的丢失或者突变，SHANK3是一个编码有助于确保信息在细胞之间正确传递的“结构性”蛋白的基因。一些有过度活跃症（ADHD）、阿斯伯格综合症或者精神分裂症的人，携带一个额外拷贝的包含SHANK3的DNA大区域。

为了探索SHANK3的作用，位于休斯顿的贝勒医学院的神经遗传学家Huda Zoghbi和她的同事们构建了具有这个基因双重拷贝的小鼠。Zoghbi说：“小鼠显著地过度活跃，东奔西跑看起来像疯了一样。”但是，这些动物们对于通常用于治疗ADHD的兴奋剂药物没有反应。相反，它们的极度活跃症出现了加重。Zoghbi说：“那个时候我们知道这不是典型的ADHD。”这项研究发表在10月23日的Nature杂志上。

美国国家心理卫生研究所的主任Thomas Insel称，这篇论文是“基因剂量的重要性的一个非常好的例子”。他说，“一个给定基因，你没有拷贝、或者具有一个拷贝、两个拷贝还是更多拷贝，这至关重要”。

人类的相似之处

除了过度活跃症，小鼠表现出躁狂症和癫痫二者兼有的行为，这是称为运动机能亢进的失调的一种标示。当研究者们从临床数据中进行筛选，他们发现了两个精神病学解剖与小鼠相似的人的记录，这两个人也携带了SHANK3复制。其中一个有躁郁症和癫痫症，另外一个有癫痫和以极度活跃、注意力不集中和强迫动作为特征的ADHD。像小鼠一样，这个人对于用作ADHD治疗的苯丙胺药物没有反应。

在尝试过各种治疗后，研究者们给小鼠使用丙戊酸钠，这是一种广泛应用在治疗躁郁症和癫痫的抗惊厥和稳定情绪的药物。药物很显著地逆转了这些精神病症状。这些结果表明，过量的SHANK3蛋白引发了一种精神病学综合症，并且可以有效治疗。

加利福尼亚大学的儿科神经病学家和遗传学家Joe Glesson称，这项研究是“首次以一种综合途径对小鼠神经障碍的基因剂量的重要性进行的探索之一”。他说这篇论文为这些失调症从精神病药物学到蛋白质组学和人类基因组学全方位打下了基础，同时他指出“这些结果是一致的”。（生物通 王英）