Cell癌症研究：让癌细胞沉默

　　

——研究人员发现可以通过靶向一些分子，令癌细胞进入沉默状态

生物通报道：所有类型的癌症中一种最常见的突变基因就是p53基因。然而不幸的是这种基因很难用药物直接靶向。

近期一个由Weill Cornell 医学院Lewis Cantley博士等人领导的多机构研究团队发现了一个酶家族，对于p53遗传突变的癌症发生至关重要。利用新型药物靶向这些酶，也许能阻止p53突变的癌症生长，从而惠及大量的肿瘤患者，包括乳腺癌，卵巢癌，肺癌，大肠癌和脑瘤患者。

这一研究成果公布在11月7日的Cell杂志上，研究人员指出当细胞丢失p53的时候，两种细胞内的酶：II型磷脂酰肌醇-5-磷酸- 4 -激酶α和β （II型 PIP激酶） 就成为了癌细胞生长所必不可少的元素，“超过一半的癌症失去了p53这个基因，令这些癌症肆无忌惮的生长。”

研究人员发现， II型PIP激酶对于是正常细胞的生长并不重要，但是对于p53突变或丢失的细胞生长却必不可少。科学家在动物实验和人类癌细胞实验室研究中发现，靶向这些分子能有效地关闭p53突变癌症的增长。

虽然这项研究是在人类乳腺癌细胞中进行的，但研究人员相信II型PIP激酶抑制剂能阻断与p53基因突变或缺失有关癌症的生长。

“在正常人体细胞或小鼠中剔除II型PIP激酶基本上不会影响细胞的存活，这表明这些酶抑制剂毒性并不大，”文章通讯作者，Weill Cornell 医学院Cantley博士说。

Cantley博士等人正在努力开发能关闭这些激酶的药物，“研发II型PIP激酶抑制剂也许能逆转p53突变的癌症， ”他说。

关键关联

Cantley博士是著名的细胞生物学家、生物化学家，他的主要贡献是对PI-3激酶的酶的发现和研究，这对了解癌症和糖尿病十分重要。2013年获生命科学突破奖。

PI 3 -激酶（PI3K）与多种细胞功能有关，比如细胞生长和增殖，大多数癌症是通过一个或多个机制激活PI3K。Cantley博士的发现有助于个性化癌症疗法的发展。

PI3K的活性在某些情况下与II型PIP激酶有关，因此在这项研究中，Cantley博士希望能理解这些酶的功能。研究人员知道乳腺癌的一个亚型能表达这些分子，由此他们在更具侵袭性的肿瘤：HER2阳性乳腺癌中寻找这些酶的作用。

结果研究人员发现这种酶在具有健康p53的细胞中是沉默的，p53的关键作用之一就是“拯救”产生过量活性氧（ROS）的细胞，ROS是细胞增长过快的副产品。ROS引起的氧化应激会破坏细胞结构，因此p53努力减少受影响细胞内的ROS 。“但是，如果ROS水平超过了p53的处理能力，那么p53就会启动第二个功能——杀死细胞， ” Cantley博士说。

“这就是为什么癌细胞需要剔除p53基因，如果p53基因突变或消失，那么细胞就能保持一个非常高的速度进行增长， ”他说，“然后ROS开始损伤基因，令癌症更加具有侵袭性。 ”

II型PIP激酶是p53的备份救援系统，但它们只会在确保细胞不会死亡的基础上减少ROS。 （过多的ROS也会杀死细胞）。

这也就是说癌细胞变得“依赖于这些激酶才能生长， ” Cantley说。
（生物通：张迪）

原文摘要：
1.Brooke M. Emerling, Jonathan B. Hurov, George Poulogiannis, Kazumi S. Tsukazawa, Rayman Choo-Wing, Gerburg M. Wulf, Eric L. Bell, Hye-Seok Shim, Katja A. Lamia, Lucia E. Rameh, Gary Bellinger, Atsuo T. Sasaki, John M. Asara, Xin Yuan, Andrea Bullock, Gina M. DeNicola, Jiaxi Song, Victoria Brown, Sabina Signoretti, Lewis C. Cantley. Depletion of a Putatively Druggable Class of Phosphatidylinositol Kinases Inhibits Growth of p53-Null Tumors. Cell, 2013; 155 (4): 844 DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.057