Science绘制HIV重要蛋白的肖像

【字体: 时间:2013年11月04日 来源:生物通

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  斯克里普斯研究所(TSRI)和康奈尔大学Weill医学院的科学家们展开合作,确定了HIV包膜蛋白三聚体的第一个原子水平结构。长期以来,人们将其视作是结构生物学中最难瞄准的靶点之一,且具有巨大的医学价值。

  

生物通报道  斯克里普斯研究所(TSRI)和康奈尔大学Weill医学院的科学家们展开合作,确定了HIV包膜蛋白三聚体的第一个原子水平结构。长期以来,人们将其视作是结构生物学中最难瞄准的靶点之一,且具有巨大的医学价值。

新研究结果提供了这一AID致病病毒复杂包膜最详细的图像,其中包括未来的疫苗将试图模拟以触发保护性免疫反应的一些位点。这些研究结果发表在10月31日《科学》(Science)杂志上的两篇研究论文中。

“以往大多数关于这一包膜复合体的结构研究都将焦点放在个别亚基上;但我们需要了解整个复合体的结构,才能确定例如采用疫苗可以靶向的脆弱位点,”论文的资深作者、TSRI的结构生物学教授Ian A. Wilson说。

一个难以瞄准的靶点

根据世界卫生组织的预计,目前全球有3400万人受到人类免疫缺陷病毒HIV的感染,其中10%是儿童。尽管现在采用了抗逆转录病毒药物来控制HIV感染,尤其是在发达国家,科学家们还是一直在寻找一种能够预防新感染,并有可能最终将这一病毒清除出人群的疫苗。

然而,迄今为止没有任何一种HIV疫苗接近提供充分的保护。失败的原因主要在于病毒学家们称之为Env的HIV包膜蛋白带来的一些挑战。

Env结构如此的复杂及精妙,以致科学家们很难获得适合于原子分辨率成像形式的蛋白,而这是了解这一蛋白的必要条件。

“例如,它往往会瓦解,即便是在病毒表面上,因此要研究它我们必须操控它使之变得更加的稳定,”TSRI整合结构和计算机生物学系助理教授Andrew Ward说。

阐明感染

在当前的研究中,该研究小组设计出了稳定的,具有原子分辨率成像所需其他特性,并保留了天然Env几乎所有结构的一种Env三聚体版本。

采用先进的成像方法:电子显微镜和X射线晶体学,该研究小组观测了这一新的Env三聚体。这是首次对一种Env三聚体进行X射线晶体学研究,两种方法以比以往报道更深的细节层次解析了这一三聚体的结构。

这一数据阐明了Env三聚体组装,随后在感染过程中经历彻底的形状改变的复杂过程,并将它与流感、埃博拉(Ebola)病毒等其他危险病毒上的包膜蛋白进行了比较。

康奈尔大学的John Moore说:“我们很荣幸能与斯克里普斯研究所的研究小组一起协作开展这一项目。现在我们需要利用这一新认识来设计和测试新一代三聚体,看看我们是否能够诱导出研发一种有效的疫苗所需要的广泛活性中和抗体。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Cryo-EM structure of a fully glycosylated soluble cleaved HIV-1 envelope trimer.Science DOI: 10.1126/science.1245627

The HIV-1 envelope glycoprotein (Env) trimer contains the receptor binding sites and membrane fusion machinery that introduce the viral genome into the host cell. As the only target for broadly neutralizing antibodies (bnAbs), Env is a focus for rational vaccine design. We present a cryo-electron microscopy reconstruction and structural model of a cleaved……

Crystal Structure of a Soluble Cleaved HIV-1 Envelope Trimer.Science DOI: 10.1126/science.1245625

HIV-1 entry into CD4+ target cells is mediated by cleaved envelope glycoprotein (Env) trimers that have been challenging to characterize structurally. Here, we describe the crystal structure at 4.7 Å of an antigenically near-native, cleaved, stabilized, soluble Env trimer (termed BG505 SOSIP.664 gp140) in complex with a potent broadly neutralizing antibody……

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