Cell报道核小体组装中的关键分子Cul4

　　

生物通报道：美国梅约诊所的研究者指出，一种称为Cul4的分子，有助于DNA包装组蛋白结合到DNA上——这是将大量的遗传密码压缩成能放入每个细胞的紧密线型结构中不可或缺的一步。当DNA没有被正确包装时，可能就会引起基因组的不稳定性，表现出许多癌症的特征。

这项研究发表在11月7日的Cell杂志上。这些结果在分子水平上解释了，Cul4是如何启动那些将组蛋白从在细胞中的出生地“护送“到它们在DNA上的工作地点——在那里组蛋白开始将DNA包装成称为核小体的整齐单位——的蛋白中的组蛋白的传送。

“我们建议，癌细胞通过改变Cul4和其它因子，可能已经进化了一种破坏适当的核小体组装的机制，这继而会影响基因组的稳定性和促进肿瘤的形成，”梅约诊所的高级研究作者、分子生物学家Zhiguo Zhang博士说。

为了保护基因组的完整性，DNA被紧密包装，首先围绕组蛋白的线轴形成核小体，然后在彼此顶部堆放形成染色质，最终打环和盘绕成染色体形式。根据组蛋白是否和如何跟一段给定的遗传序列发生相互作用，DNA既能在这个包装中紧密靠拢，也能暴露以使潜在的基因能够被阅读和变得活跃。

研究者们早就知道，特殊的蛋白——称为组蛋白分子伴侣——在细胞周围“护送”组蛋白，但是它们最终是如何“放开”组蛋白，并使组蛋白结合DNA上，这仍然不明确。

Zhang博士想知道，Cul4是否在许多人体癌症中发生了改变，包括乳腺癌、鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌和恶性间皮细胞瘤可能都包括在内。所以他和同事们在酵母菌中进行了一系列的细胞实验，来研究Cul4在核小体组装中的作用。

研究者发现，Cul4修改了组蛋白表面上的化学个体，削弱了它们之间的相互作用，组蛋白分子伴侣负责对它们进行“照料”。他们注意到，适用于酵母菌的相同的观察结果表明，Cul4在核小体组装和基因组不稳定中的作用，在酵母菌和人体细胞之间可能是保守的。

“我们揭示了一种全新的分子机制，凭借Cul4调控核小体的组装，”Zhang博士说。“我们的研究结果强调了一个事实，那就是对核小体组装通路进行的适当调控，是保持基因组稳定性和表观遗传信息的一个重要步骤。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

A Cul4 E3 Ubiquitin Ligase Regulates Histone Hand-Off during Nucleosome Assembly

Nucleosome assembly following DNA replication and gene transcription is important to maintain genome stability and epigenetic information. Newly synthesized histones H3-H4 first bind histone chaperone Asf1 and are then transferred to other chaperones for nucleosome assembly. However, it is unknown how H3-H4 is transferred from the Asf1-H3-H4 complex to other chaperones because Asf1 binds H3-H4 with high affinity. Here, we show that yeast Rtt101Mms1 E3 ubiquitin ligase preferentially binds and ubiquitylates new histone H3 acetylated at lysine 56. Inactivation of Rtt101 or mutating H3 lysine residues ubiquitylated by the Rtt101Mms1 ligase impairs nucleosome assembly and promotes Asf1-H3 interactions. Similar phenotypes occur in human cells in which the ortholog of Rtt101Mms1, Cul4ADDB1, is depleted. These results indicate that the transfer of H3-H4 from the Asf1-H3-H4 complex to other histone chaperones is regulated by a conserved E3 ligase and provide evidence for crosstalk between histone acetylation and ubiquitylation in nucleosome assembly