肿瘤研究大牛PNAS解析与癌症生长有关的微量元素

　　

生物通报道：铜是人体所必需的微量元素，如果出现不平衡，就会导致各种病理状况，比如癌症的发生。然而目前关于这种微量元素与癌症之间的分子和细胞作用机制，科学家们了解的还并不多。

来自瑞士洛桑联邦理工学院的一组研究人员发表了题为“Bioavailable copper modulates oxidative phosphorylation and growth of tumors”的文章，发现长期接触饮用水中铜的浓度升高，会促进一个胰腺癌小鼠模型中肿瘤生长。

这一研究成果公布在11月11日《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，领导这一研究的是Douglas Hanahan教授，这位学者是基础性和转化性癌症研究方面的著名专家，曾与Robert A. Weinberg合作发表了两篇关于癌症的综述性文章，被称为肿瘤学研究的经典论文。（见Cell杂志最受关注十篇文章（11月））

在最新这篇文章中，研究人员描述了铜介导两个能量生成途径之间相互作用的分子机制，这两个途径分别是呼吸和糖酵解途径。

许多癌细胞即使在氧气丰富的时候，也会产生越来越多的乳酸，表现出有氧糖酵解（“Warburg效应”），而大多数正常组织采用的是呼吸途径。这项研究表明长期接触饮用水中浓度升高的铜，会加速一个胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长。并且利用一种螯合剂药物能减少整体铜含量，导致线粒体能量代谢和ATP水平下降。

研究人员分析了胰腺癌小鼠模型中铜摄入水平与肿瘤发展之间的联系，这些小鼠在11到15周龄会出现胰腺神经内分泌肿瘤。他们在饮用水中加入了铜，令其最终浓度达到美国环保署允许的公共饮用水源的最高水平，并且从4周龄开始向这些小鼠提供含铜的水。

结果显示长期接触铜浓度升高的饮用水能加速癌细胞的增殖以及胰腺肿瘤的生长。而且通过采用一种与铜结合并降低血液铜浓度的药物治疗，动物的肿瘤细胞的增殖和肿瘤生长减缓了。

通过进一步研究分析，研究人员也解析了其中的分子机制：铜元素削弱了细胞色素c氧化酶的活性，这种酶参与了ATP的制造，并且减少了肿瘤中的ATP浓度。这些发现表面肿瘤中变化的铜浓度可能影响推动肿瘤生长的能量代谢。

由此研究人员指出，肿瘤微环境中的铜元素变化能部分介导肿瘤代谢表型，如果环境中饮用水的铜浓度过高，会导致肿瘤加速生长。（生物通：万纹）

原文摘要：
Bioavailable copper modulates oxidative phosphorylation and growth of tumors

Copper is an essential trace element, the imbalances of which are associated with various pathological conditions, including cancer, albeit via largely undefined molecular and cellular mechanisms. Here we provide evidence that levels of bioavailable copper modulate tumor growth. Chronic exposure to elevated levels of copper in drinking water, corresponding to the maximum allowed in public water supplies, stimulated proliferation of cancer cells and de novo pancreatic tumor growth in mice. Conversely, reducing systemic copper levels with a chelating drug, clinically used to treat copper disorders, impaired both. Under such copper limitation, tumors displayed decreased activity of the copper-binding mitochondrial enzyme cytochrome c oxidase and reduced ATP levels, despite enhanced glycolysis, which was not accompanied by increased invasiveness of tumors. The antiproliferative effect of copper chelation was enhanced when combined with inhibitors of glycolysis. Interestingly, larger tumors contained less copper than smaller tumors and exhibited comparatively lower activity of cytochrome c oxidase and increased glucose uptake. These results establish copper as a tumor promoter and reveal that varying levels of copper serves to regulate oxidative phosphorylation in rapidly proliferating cancer cells inside solid tumors. Thus, activation of glycolysis in tumors may in part reflect insufficient copper bioavailability in the tumor microenvironment.
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