Science子刊发现糖尿病未为人知的新分子途径

研究人员发现了一种以前不为人知的分子途径，能引起1型糖尿病人和小鼠中胰岛素产生的胰岛β细胞的失调，表明一种化学干预可以帮助β细胞更恰当的发挥作用和生存，这对项研究对于1型糖尿病的治疗干预有很好的启示作用。

　　

生物通报道：由哈佛公共卫生学院的科学家发表在11月13日的Science Translational Medicine杂志上的一项最新研究，发现了一种以前不为人知的分子途径，能引起1型糖尿病人和小鼠中胰岛素产生的胰岛β细胞的失调，表明一种化学干预可以帮助β细胞更恰当的发挥作用和生存，这对项研究对于1型糖尿病的治疗干预有很好的启示作用。

内质网（ER），是细胞内的一种“小型器官”，在那里蛋白和脂肪被处理和包装，在它们达到其在体内的终点前受到质量控制。ER的功能紊乱会引起炎症性疾病，但是它在自身免疫1型糖尿病（T1D）的发病机理中起什么作用，目前还不清楚。由哈佛公共卫生学院（HSPH）的科学家进行的一项研究表明，T1D的一种致病机理能够通过利用简单的、自然发生的分子而被确定，以帮助预防这种疾病。这项研究发现了一种以前不为人知的分子路径，能引起患T1D的人和小鼠中胰岛素产生的胰岛β细胞的功能失常，表明一种化学干预能够帮助β细胞更恰当的发挥作用和生存。当前，对T1D没有预防和治愈的方法，仅有的治疗方法是通过胰岛素注射或胰岛素泵的胰岛素疗法。这项研究发表在11月13日的Science Translational Medicine杂志上。

在T1D中，β细胞被人体自身的免疫系统错误地攻击，以前大量的研究都集中在阻止这种自身免疫反应的方法上。本文的高级作者、遗传学和复杂性疾病部门的主席Gökhan S. Hotamisligil和HSPH的遗传和代谢教授J.S. Simmons说，“这项研究有了新的突破，因为它主要集中在促进β细胞的性能，表明即使在这种免疫攻击面前，β细胞的保存也是有可能的”。

据估计，多达3百万的美国人患有T1D。根据糖尿病、消化病和肾病国家研究所的资料，在美国，每年有超过15000的儿童和15000的成年人——大约每天80个人——被诊断患有这种疾病。这个数字仍在增加：根据美国疾病控制和预防中心的资料，在2001年到2009年之间，这种疾病在20岁以下的美国人中的患病率增加了23%。

HSPH的研究者，和来自哈佛医学院、哈佛和MIT布罗德研究所和法国布鲁塞尔大学的合作者一起，采用人和小鼠模型的胰腺样本，力图梳理清楚T1D中β细胞衰竭的机制。他们进一步查明了内质网（ER）的功能。研究者发现，在患T1D的动物模型和人中，ER功能受到免疫攻击的伤害。这种减少的ER功能导致ER应激，引起了β细胞的死亡和胰岛素不足——这是T1D的特征。

Hotamisligil实验室的研究者在早期的研究中表明，其它组织中的ER应激，在肥胖和2型糖尿病中发挥作用，能够利用一种所谓“化学的分子伴侣”例如牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）——一种胆汁酸——进行纠正。根据这项以前的研究，科学家将TUDCA应用到患T1D的小鼠模型中。他们发现，不论在患糖尿病小鼠还是前驱糖尿病小鼠中，ER功能都发生了提高。β细胞更好地发挥作用，不容易死亡，而且令研究者惊奇的是，治疗的小鼠有一个极剧降低的T1D发生率。研究者也鉴定了TUDCA影响ER功能的特殊分子路径。

本文的第一作者、HSPH遗传学和复杂疾病部门的助理研究员Feyza Engin称，“这项研究非常令人兴奋，因为它表明，在疾病开始之前，ER功能的提高能减少T1D的发生率”。

目前，药物的进步使内科医生能够精确地鉴定那些具有高风险患上T1D的人。Hotamisligil说，“这真的需要一些安全和温和的干预措施，能够预防T1D在这些人群中的发生。TUDCA安全而且便宜，TUDCA或者另外一种分子能通过我们描述的机制起作用，很可能被用作一种全新的治疗方法，使这些具有T1D风险的人在很长一段时间免于这种疾病，甚至一起预防这种疾病。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Restoration of the Unfolded Protein Response in Pancreatic β Cells Protects Mice Against Type 1 Diabetes
Abstract：Perturbations in endoplasmic reticulum (ER) homeostasis can evoke stress responses leading to aberrant glucose and lipid metabolism. ER dysfunction is linked to inflammatory disorders, but its role in the pathogenesis of autoimmune type 1 diabetes (T1D) remains unknown. We identified defects in the expression of unfolded protein response (UPR) mediators ATF6 (activating transcription factor 6) and XBP1 (X-box binding protein 1) in β cells from two different T1D mouse models and then demonstrated similar defects in pancreatic β cells from T1D patients. Administration of a chemical ER stress mitigator, tauroursodeoxycholic acid (TUDCA), at the prediabetic stage resulted in a marked reduction of diabetes incidence in the T1D mouse models. This reduction was accompanied by (i) a significant decrease in aggressive lymphocytic infiltration in the pancreas, (ii) improved survival and morphology of β cells, (iii) reduced β cell apoptosis, (iv) preserved insulin secretion, and (v) restored expression of UPR mediators. TUDCA’s actions were dependent on ATF6 and were lost in mice with β cell–specific deletion of ATF6. These data indicate that proper maintenance of the UPR is essential for the preservation of β cells and that defects in this process can be chemically restored for preventive or therapeutic interventions in T1D.