Nature子刊：RNA测序鉴定小胶质细胞独特表达基因

马萨诸塞州综合医院的研究者在Nature Neuroscience杂志上发表了一项最新研究，鉴定了一组被脑免疫细胞——称为小胶质细胞——用来感知致病组织、毒素或损伤细胞的基因。这些基因的鉴定，能使我们更好地理解小胶质细胞在正常大脑和神经退行性疾病中的作用，为保护诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏综合症引起的损伤带来了新治疗方向。

　　

生物通报道：马萨诸塞州综合医院（MGH）的研究者采用一种新的测序方法，鉴定了一组被脑免疫细胞——称为小胶质细胞——用来感知需要其做出反应的致病组织、毒素或损伤细胞的基因。这些基因的鉴定，能使我们更好地理解小胶质细胞在正常大脑和神经退行性疾病中的作用，为保护诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏综合症引起的损伤带来了新的方向。这项研究发表在最近的Nature Neuroscience杂志上。

本文的高级作者、MGH免疫和炎症疾病中心和传染性疾病部门的医学博士Joseph EI Khoury说，“这是第一次，我们能够对被小胶质细胞用来感知它们周围环境的一组基因——我们称为小神经胶质细胞sensome——进行定义。这些基因的鉴定将使我们通过发展上调或者下调它们表达的方法，在中枢神经系统疾病中特定地靶定它们。”

小胶质细胞，是神经胶质细胞的一种，相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统中的第一道也是最主要的一道免疫防线。小胶质细胞为了感知感染物质、炎症和受伤/死亡细胞的存在，不停地“勘察”着它们周围的环境。根据它们所遇到的情况，小胶质细胞能以一种保护方式——吞没致病组织、毒素或者受伤细胞——做出反应，或者释放毒性物质，直接破坏细菌或受感染的脑细胞。因为这个毒害神经的反应也能损伤健康的细胞，因此，使其保持在受控制状态是非常必要的，过多激活或失控的小胶质细胞会引起神经毒性，过度的神经毒性被认为是几种神经退行性疾病引发的损伤的原因。

EI Khoury的研究团队测定了健康的成年小鼠的小胶质细胞转录组——一个细胞转录的完整的RNA分子，比较来自相同动物的周缘组织和整个脑组织的巨噬细胞的表达谱。采用一种称为直接RNA测序的技术——没有扩增和cDNA合成，较以前的方法更加精确，研究者鉴定了一组在小胶质细胞中独特表达的基因，检测了它们的表达水平。作者指出，这是首次由任何哺乳动物脑细胞产生的一个基因表达“快照”。然后，研究者采用荧光原位双杂交、蛋白组学分析和定量PCR进一步验证了他们的结果。

因为衰老被认为能够改变大脑内的基因表达，所以研究者比较了年轻成年小鼠和年老小鼠的sensome。他们发现，与以前的研究结果相反，与潜在的毒害神经的活动——例如破坏神经元——相关的基因的表达，随着动物的衰老出现了下调，而与感觉和去除病原体相关的神经保护基因的表达出现了增加。EI Khoury指出，早期的研究结果——随着衰老出现的神经毒性增加，并没有在细胞的全部表达谱中发现，经常出现在培养细胞中，而不在活体动物中。

EI Khoury 说，“构建小胶质细胞的sensome，能够使我们早期了解，它们在正常条件下，是如何相互作用和对周围环境做出反应。下一步我们将研究，在病理情况下发生了什么。我们知道，小胶质细胞在阿尔茨海默氏病和其它神经变性障碍的发展中，变的更有神经毒性，最近的研究，已经鉴定了引起阿尔茨海默氏病风险的小胶质细胞sensome基因中的两个。下一步我们要定义小胶质细胞和其它人脑细胞的sensome，鉴定在中部神经系统障碍中这些sensome是如何变化的，最终发现在药理学上安全控制sensome的方法。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The microglial sensome revealed by direct RNA sequencing
Abstract：Microglia, the principal neuroimmune sentinels of the brain, continuously sense changes in their environment and respond to invading pathogens, toxins and cellular debris. Microglia exhibit plasticity and can assume neurotoxic or neuroprotective priming states that determine their responses to danger. We used direct RNA sequencing, without amplification or cDNA synthesis, to determine the quantitative transcriptomes of microglia of healthy adult and aged mice. We validated our findings using fluorescence dual in situ hybridization, unbiased proteomic analysis and quantitative PCR. We found that microglia have a distinct transcriptomic signature and express a unique cluster of transcripts encoding proteins for sensing endogenous ligands and microbes that we refer to as the sensome. With aging, sensome transcripts for endogenous ligand recognition were downregulated, whereas those involved in microbe recognition and host defense were upregulated. In addition, aging was associated with an overall increase in the expression of microglial genes involved in neuroprotection.