Science揭示免疫“叛变”之谜

　　

生物通报道  金黄色葡萄球菌是导致皮肤感染的主要原因，也是医院性感染的主要根源之一。而大约有20%的人群长期受到金黄色葡萄球菌感染，其中包括抗生素耐药MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）。

芝加哥大学的科学家们近期发现了金黄色葡萄球菌取得巨大成功的一个关键点——能够劫持人类的初级免疫防御机制，利用它来破坏白细胞。这项研究发表在11月15日的《科学》（Science）杂志上。

“这些细菌不仅利用自身的武器来预测每次免疫防御，还让这些免疫防御转向去对付宿主，”论文的资深作者、芝加哥大学微生物学系主任及教授Olaf Schneewind博士说。

中性粒细胞是人类免疫反应的第一道防线，这类白细胞能够让侵入物陷入到中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NETs），一种网状的DNA和蛋白质结构中。捕获的细菌随后被巨噬细胞破坏。然而，金黄色葡萄球菌感染部位往往不被巨噬细胞标记，表明这种细菌以某种方法保护自身对抗了免疫系统。

为了揭示这些细菌是如何避开人类免疫反应的，Schneewind和他的研究小组对一系列的金黄色葡萄球菌进行了筛查，这些细菌具有的一些突变关闭了人们认为在感染中起作用的某些基因。他们观察了这些突变细菌在活体组织中的行为，鉴别出了两种无法逃避巨噬细胞攻击的菌株。而当菌株中的葡萄球菌核酸酶(nuc)和腺苷合成酶A (adsA)基因突变分别被逆转时，感染部位再度免受巨噬细胞攻击。

为了查明作用机制，研究人员在实验室培养皿中将金黄色葡萄球菌与中性粒细胞、巨噬细胞共培养。在这种环境下，白细胞是健康的，并能够清除细菌。但当研究人员添加一种化学药物刺激NET形成时，却触发了巨噬细胞死亡。在认识到金黄色葡萄球菌响应NETs生成了一种有毒产物后，该研究小组采用高效液相色谱法和质谱技术分离出了这种分子。

他们发现，金黄色葡萄球菌正将NETs转换为2'-脱氧腺苷(dAdo)，一种对巨噬细胞有毒的分子。这有效地将NETs转变为了对付免疫系统的武器。

Schneewind 说：“几乎每个人迟早都会遭到某些形式的金黄色葡萄球菌感染。我们的研究工作第一次描述了这些细菌利用了这种机制将巨噬细胞排除在感染部位之外。再加上从前已知的适应性免疫反应抑制机制，差不多保证了这些生物体能够感染成功。”

金黄色葡萄球菌存在于人类的皮肤上或呼吸道中，常常引起脓肿或疖形式的皮肤感染。这些细菌通常并不是很危险，而当进入到血流时则会引起严重问题，导致诸如败血症和脑膜炎等疾病。抗生素耐药菌株，如甲氧西林金黄色耐药葡萄球菌（MRSA）极难治疗，成为了全球医疗保健系统感到困扰的难题。

Schneewind和他的研究小组希望能够利用他们的研究发现，开发出对抗金黄色葡萄球菌感染的治疗方法。但由于两种基因和dAdo分子都与人类重要的生理机制密切相关， Schneewind认为在细菌中靶向它们而不损害人体功能，有可能是非常困难的。

Schneewind说：“理论上你可以制造出针对这些细菌酶的抑制剂或是除去它们。但这些还是未经检验的领域，追逐这一目标还需要开展更多的研究。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Staphylococcus aureus Degrades Neutrophil Extracellular Traps to Promote Immune Cell Death

Bacterial invasion of host tissues triggers polymorphonuclear leukocytes to release DNA [neutrophil extracellular traps (NETs)], thereby immobilizing microbes for subsequent clearance by innate defenses including macrophage phagocytosis. We report here that Staphylococcus aureus escapes these defenses by converting NETs to deoxyadenosine, which triggers the caspase-3–mediated death of immune cells. Conversion of NETs to deoxyadenosine requires two enzymes, nuclease and adenosine synthase, that are secreted by S. aureus and are necessary for the exclusion of macrophages from staphylococcal abscesses. Thus, the pathogenesis of S. aureus infections has evolved to anticipate host defenses and to repurpose them for the destruction of the immune system.