Nature发布帕金森病研究重要发现

　　

生物通报道  美国国立卫生研究院（NIH）的科学家们利用RNA干扰（RNAi）技术，揭示了可能成为帕金森病治疗新靶点的数十个基因。这些研究发现还有可能与线粒体损伤引起的其他几种疾病相关。该研究在线发表在 《自然》（Nature）杂志上。

该研究的领导者、美国国家神经系统疾病和卒中研究所（NINDS）研究人员Richard Youle博士说：“我们发现了一个基因网络，其有可能调控了功能失调线粒体的清理，这为促成帕金森病和其他疾病的新药物靶点开启了大门。”

线粒体是一种可利用氧将许多的化学燃料转化为三磷酸腺苷（ATP）的细胞器，ATP是为细胞提供动力的主要能量来源。许多神经系统疾病，包括帕金森病，以及恰克-马利-杜斯氏症（Charcot-Marie Tooth Syndrome）和共济失调一类的运动疾病，都与帮助调控线粒体健康的基因有关。

一些帕金森病病例与parkin蛋白编码基因突变有关，通常情况下parkin蛋白游走于细胞内，将受损线粒体标记为废物。随后细胞溶酶体充当生物垃圾处理系统将受损的线粒体降解。已知的parkin突变可以阻碍标记，导致不健康的线粒体在身体中累积。

RNAi是一种发生在细胞内帮助调控基因的自然过程。自1998年发现RNAi现象以来，科学家们一直将RNAi用作为一种工具，来调查基因功能以及它们与健康和疾病的关系。

Youle博士和同事们，与论文的共同作者、NCATS研究人员、NIH的RNAi设施主管Scott Martin博士展开了合作。这一RNAi干扰小组利用机器装置将小干扰RNAs (siRNAs)导入到了人类细胞中，逐个关闭了近22,000个基因。他们随后利用自动显微镜观测了沉默每个基因对于parkin标记线粒体能力的影响。

“NCATS的目标之一就是开发、利用和改良诸如RNAi筛查之类的创新性技术，利用其与整个NIH合作增进我们对人类疾病情况下基因功能的认识，”Martin博士说。

在这项研究中，研究人员利用RNAi筛查了人类细胞，鉴别出了帮助parkin标记损伤线粒体的一些基因。他们发现至少有4个基因：TOMM7、HSPAI1L、BAG4和SIAH3，有可能充当了辅助者。关闭TOMM7和HSPAI1L等一些基因可以阻止parkin加标记，而关闭BAG4和SIAH3等另一些基因则可促进parkin加标记。以往的研究显示，其中许多基因编码的蛋白或是存在于线粒体之中，或是帮助调控了泛素化过程。

接下来，研究人员在人类神经细胞中对其中的一个基因进行了检测。他们通过诱导多能干细胞技术利用来自人类的皮肤细胞构建出了这些神经细胞。研究人员发现在神经细胞中关闭TOMM7基因似乎也阻止了给线粒体加标记。进一步的实验支持了：这些基因有可能是治疗神经系统疾病的新靶点。

Youle 博士说：“在包括神经元在内的多种细胞类型中，这些基因发挥着类似质量控制因子的功能。鉴别出这些辅助基因为研究团体提供了一些新信息，有可能提高我们对于帕金森病和其他神经系统疾病的认识。”

本研究中的RNAi筛查数据可通过NIH的公共数据库PubChem获取，所有研究人员都有可能通过分析这一数据库获得有关在神经系统疾病中功能失调线粒体作用的其他信息。

“这项研究显示了最新的高通量遗传技术是如何快速揭示有关基础疾病机制的一些新认识的。我们希望这些结果将帮助世界各地的科学家们找到这些破坏性疾病的新疗法，”NINDS主任Story Landis博士说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

High-content genome-wide RNAi screens identify regulators of parkin upstream of mitophagy

An increasing body of evidence points to mitochondrial dysfunction as a contributor to the molecular pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease1. Recent studies of the Parkinson’s disease associated genes PINK1 (ref. 2) and parkin (PARK2, ref. 3) indicate that they may act in a quality control pathway preventing the accumulation of dysfunctional mitochondria4, 5, 6, 7, 8. Here we elucidate regulators that have an impact on parkin translocation to damaged mitochondria with genome-wide small interfering RNA (siRNA) screens coupled to high-content microscopy. Screening yielded gene candidates involved in diverse cellular processes that were subsequently validated in low-throughput assays……