高产华人科学家Nature解答长期生物学谜题

【字体: 时间:2013年11月26日 来源:生物通

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  来自华盛顿大学和霍华德休斯医学研究所的科学家们,阐明了门控钙通道是如何“大海捞针”促成快速的、高度选择性的Ca2+流入细胞内的。他们将这一长期以来存在的谜题的答案发表在了11月24日的《自然》(Nature)杂志上。

  

生物通报道  来自华盛顿大学和霍华德休斯医学研究所的科学家们,阐明了门控钙通道是如何“大海捞针”促成快速的、高度选择性的Ca2+流入细胞内的。他们将这一长期以来存在的谜题的答案发表在了11月24日的《自然》(Nature)杂志上。

华盛顿大学副教授、霍华德休斯医学研究所研究员郑宁(Ning Zheng)博士以及离子通道研究前驱William Catterall教授是这篇论文的共同通讯作者。郑宁长期从事泛素化机理及其关键蛋白质结构研究,取得一系列重要成果。在Cell、Nature和Science等国际权威杂志上发表多篇研究论文。其中有三篇文章成为杂志的封面故事进行推荐。今年3月,他还在Nature杂志上发表了另一项重要的成果,揭示了哺乳动物隐花色素(CRY)一个泛素化多层面调控机制(延伸阅读:高产华人科学家Nature揭示多面调控机制 )。

心脏的心肌细胞其细胞外液中,钠离子浓度比钙离子浓度高70倍。尽管钙离子和钠离子的直径几乎相同,钙通道会让丰度低得多的钙离子以惊人的速度优先通过。钙离子可以超过100万个离子/每秒的速度喷涌通过细胞的这一电压门控钙通道。

“钙通道是如何解决这一基础生物物理学问题的,是细胞生理学长期以来存在的一个难题,”Catterall说。这一答案对于科学和医学界均具有重要意义。

Catterall解释说,这些离子通道选择性滤过钙离子的速度和精确度,对于细胞协作参与的许多生物学活动均至关重要。包括心脏节律性跳动在内的肌肉收缩、激素分泌和神经及脑冲动都取决于这些特殊的离子通道在让钙离子通过的同时控制住钠离子的能力。钙通道还是癫痫、高血压、心脏病和其他严重疾病等许多药物治疗的靶点。

研究人员指出,动物的钠通道和钙通道有可能是由细菌细胞中的一个祖先钠通道进化而来,它们保持了相似的结构和功能。

Catterall说,研究小组只在一个细菌钠通道的274个氨基酸残基上导入3个突变,就构建出了钙通道。

“我们认为如果我们将正确的残基放在正确的位置,其结构应该是灵活可变的,我们可以将这一离子通道从选择钠离子改变为选择钙离子。幸运的是,它确实行得通。我们重建出了具有完全钙通道生理特性的离子通道。”

他们随后进行了电生理和X射线晶体学分析,试图看到这一通道的样子以及它的运作机制。研究小组确定了这一钙离子选择性过滤器的构造,并报告了当钙离子通过这一孔道时有可能遵循的信号通路。

研究人员说,钙离子过渡通过了三个结合位点。第一个位点位于靠近通道口的外孔腔,其对于识别以及选择性地让钙离子进入到通道,同时阻止钠离子至关重要。这一作用得到了通道内第二个位点的支持。这个位点是一个单一占据位点。从细胞外进来的另一个钙离子像弹珠球跳弹一样,通过排斥性相互作用将前面的钙离子快速地击出。第三个位点,具有较低的亲和力,使得钙离子能够进入到细胞中。

这三个结合位点按顺序使得离子流加速。由于细胞外的钙离子浓度比细胞内的浓度大得多,这一离子流只流向一个方向。在任何特定的时间,这些离子都处于特异的、相互排斥的位点——在第1和第3位点就不在第2位点,或是在第2位点及外孔腔中就不在第1和第3位点。

Catterall 说:“由于它们相互碰撞使得移动非常快速。每秒钟移动数百万的分子生成了15皮安培(pico amp)的微小电流——其只有壁式插座电流的万亿分之一大小,但已足以驱动细胞信号。”

郑宁补充说:“这些结构细节告诉了我们,钙离子确切是如何通过这一特殊的细胞膜孔道的,以及钠离子为何不能通过。我们感到惊讶和高兴,这似乎明确地解析了长期以来都不清楚的一个重要机制。”

根据郑宁和Catterall所说,由于哺乳动物离子通道太大,作为获取结构数据的模型过于复杂,这项研究针对的是一种细菌离子通道。他们说,研究小组所采取的方法是获得所需信息的一条捷径。新认识有可能适用于神经科学、内分泌学、心血管生理学和细胞生物学等不同的科学领域。

Catterall说:“这一信息对于开发出作用于钙通道的新药,有可能也非常重要。了解钙通道的结构和功能有可能帮助研究人员更精确地让药物靶向结合到通道上确切的区域,发挥治疗效应。这些新化合物或许能够更好的发挥作用,且具有更小的副作用。例如,研究人员希望设计出更安全的慢性疼痛药物疗法。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Structural basis for Ca2+ selectivity of a voltage-gated calcium channel

Voltage-gated calcium (CaV) channels catalyse rapid, highly selective influx of Ca2+ into cells despite a 70-fold higher extracellular concentration of Na+. How CaV channels solve this fundamental biophysical problem remains unclear. Here we report physiological and crystallographic analyses of a calcium selectivity filter constructed in the homotetrameric bacterial NaV channel NaVAb. Our results reveal interactions of hydrated Ca2+ with two high-affinity Ca2+-binding sites followed by a third lower-affinity site that would coordinate Ca2+ as it moves inward……

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