Nature子刊：Gabrb1基因的突变引起酗酒

　　

生物通报道：英国科学家们在11月26日的Nature Communications杂志上发表的一项研究中指出，他们发现一个调节饮酒的基因——Gabrb1基因，这个基因中两个单碱基对点突变任何一个，都能引起酗酒。

酒精依赖是一种常见的、复杂的和使人衰弱的疾病，受遗传和环境因素的影响。英国科学家们在11月26日的Nature Communications杂志上发表的一项研究中指出，他们发现一个调节饮酒的基因——Gabrb1基因，这个基因中两个单碱基对点突变中的任何一个，都能引起酗酒。

这项研究显示，正常小鼠对酒精并无兴趣，当让它们在一瓶水和一瓶稀释的酒精之间做出自由选择时，它们很少饮酒，或者根本不饮酒。然而，具有Gabrb1基因突变的小鼠，非常明显地优先选择饮酒，它们选择含有酒精的饮料，几乎占到它们日常饮水量的85%。

来自5所英国大学——伦敦帝国学院、纽卡斯尔大学、萨塞克斯大学、伦敦大学学院和邓迪大学——和MRC哺乳动物遗传研究院（MGU）的研究团队，在英国医学研究委员会（MRC）和惠康基金会资助下，发表了此项研究成果。共同第一作者、纽卡斯尔大学的顾问肝脏病学家Quentin Anstee博士称：“仅仅一个基因上遗传密码的很小的一个变化，就能对像酗酒这样复杂的行为产生如此深刻的影响，这真的很让人惊讶。我们正继续这项工作，以确认这个基因对人是否也有同样的影响，尽管我们知道人类酗酒更加复杂，因为环境因素也起作用。但是，这对未来发展更好的酗酒治疗方法，真的具有潜在的指导意义。”

研究者将微妙的突变插入到随机分布在基因组上的遗传密码中，检测小鼠的酒精偏爱。这引导研究者们发现了基因Gabrb1，这个基因能如此强烈地改变酒精偏爱，因此携带这个基因中两个单碱基对点突变中任何一个的小鼠，更喜欢饮酒（10%酒精v/v——大约是葡萄酒的度数）胜过饮水。

研究团队表明，携带这个突变的小鼠，和正常小鼠不同，它们通过推动一个杠杆，更愿意努力地获取含酒精的饮料，能够一直这样做持续很长时间。它们在一个小时内，会自动地摄入足够的酒精，变的极度兴奋，甚至不能协调它们的动作。

酗酒的原因，被追踪到Gabrb1基因上的单个碱基对点突变，这个基因编码beta 1亚组——大脑的GABAA受体的一个重要成分。这个受体响应脑部最重要的抑制化学信号（GABA），来调节脑部活动。

研究者发现，这个基因突变，能引起受体自发地激活，甚至当常见的GABA触发器不存在时也能这样做。在控制愉悦情绪和奖赏系统的脑部区域——伏核，这些变化尤其强烈。Anstee博士解释说：“包含受体的beta 1 突变，正在改变其结构，在脑部的这个愉悦区域——伏核——产生自发的电活动。当来自这些受体的电信号增加时，饮酒的欲望会如此强烈，以至于小鼠竟然花费比我们预计的更长的时间来努力获取酒精。”

Howard Thomas教授指出：“我们从以前的人类研究中认识到，GABA系统与酒精摄入的控制有关。我们在小鼠中的研究表明， GABAA受体的一个特殊亚组，具有显著的影响。最重要的是，这些小鼠的存在，能够使我们合作团队调查其中的机制。有一点非常重要，那就是当我们尝试修改这个过程时，应该首先在小鼠，然后再在人中进行。”

这个项目最初由MRC资助，为期10年，以发现影响酗酒的基因为目的，是由伦敦帝国学院的Howard Thomas教授带领，开始于MRC哺乳动物遗传研究院。这个合作联盟目前包括来自5所大学的研究者。资深研究者是纽卡斯尔大学的Quentin Anstee博士、伦敦帝国学院的Susanne Knapp博士（共同第一作者）、萨塞克斯大学的Dai Stephens教授、伦敦大学学院的Trevor Smart教授、邓迪大学的Jeremy Lambert教授和Delia Belelli博士、MRC哺乳动物遗传研究院的Steve Brown教授。

MRC的神经科学和心理健康董事会的主席Hugh Perry教授称：“酒精成瘾给个人及其家庭乃至社会都带来沉重的负担。关于饮酒如何逐渐发展到成瘾，我们不明白的地方还有很多，但是这项长期进行的研究表明，在一些人中，可能存在一种遗传成分。如果进一步的研究能够确认，人类中也存在一种相似的机制，那么，将有助于我们辨认那些最具有成瘾发展风险的人，确保他们接受最有效的治疗。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mutations in the Gabrb1 gene promote alcohol consumption through increased tonic inhibition
Abstract：Alcohol dependence is a common, complex and debilitating disorder with genetic and environmental influences. Here we show that alcohol consumption increases following mutations to the γ-aminobutyric acidA receptor (GABAAR) β1 subunit gene (Gabrb1). Using N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis on an alcohol-averse background (F1 BALB/cAnN x C3H/HeH), we develop a mouse model exhibiting strong heritable preference for ethanol resulting from a dominant mutation (L285R) in Gabrb1. The mutation causes spontaneous GABA ion channel opening and increases GABA sensitivity of recombinant GABAARs, coupled to increased tonic currents in the nucleus accumbens, a region long-associated with alcohol reward. Mutant mice work harder to obtain ethanol, and are more sensitive to alcohol intoxication. Another spontaneous mutation (P228H) in Gabrb1 also causes high ethanol consumption accompanied by spontaneous GABA ion channel opening and increased accumbal tonic current. Our results provide a new and important link between GABAAR function and increased alcohol consumption that could underlie some forms of alcohol abuse.