华裔杰出青年最新Cell追随诺奖脚步 解析GPCR

来自Salk生物研究所，Scripps研究院等处的研究人员发表文章，破解了一个B类G蛋白偶联受体完整的肽-受体复合物构象模型，这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。

　　

生物通报道：来自Salk生物研究所，Scripps研究院等处的研究人员发表了题为“Genetically Encoded Chemical Probes in Cells Reveal the Binding Path of Urocortin-I to CRF Class B GPCR”的文章，破解了一个B类G蛋白偶联受体完整的肽-受体复合物构象模型，这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。

这一研究成果公布在Cell杂志在线版上，文章的通讯作者是Salk生物研究所王磊研究员，其早年毕业于北京大学，曾因在试验中成功地用人工方法扩充了生物体的遗传密码，获得了Science杂志评出“世界杰出青年科学家奖”称号。

B类G蛋白偶联受体
G蛋白偶联受体(GPCRs) 是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，定位在细胞膜上感知各种细胞外分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂。其相关研究成果获得了去年的诺贝尔化学奖。

G蛋白偶联受体共分为A、B、C、D、E、F六类（Class），但之前的研究集中于A类（如肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、阿片受体、血管紧张素受体等），作用于B类G蛋白偶联受体受体的药物却很少，并且都是注射剂（如GLP-1类似物exenatide、甲状旁腺激素teriparatide等）。

CRF1R受体作用机制
目前对通过天然肽激动剂调控B类G蛋白偶联受体的分子决定因素，知之甚少，为了探索这方面的内容，在这篇文章中研究人员针对I型促肾上腺皮质激素释放因子受体（Corticotropin- releasing factor receptors，CRF1R）与其天然肽配体之间的相互作用展开了分析。

研究人员在活细胞膜中天然受体里插入了人工氨基酸光化学与新化学探针，从配体-受体相互作用中发现了44个分子间空间作用。

将这些数据 结合近期获得的CRF1R跨膜结构域晶体结构，以及已有的细胞外结构域数据进行分析，研究人员获得了一个完整的肽-受体复合物构象模型。这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。

B类GPCR的晶体结构
在过去的十年间，科学家们通过X射线结晶技术推导出了不少G蛋白偶联受体的结构，B类受体与A类受体具有很大的不同，因为它们在细胞膜内外都有关键的功能结构域，因此来自A类受体的研究经验不完全适用于此类受体。

近期科学家们破解了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构，这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，是潜在的II型糖尿病治疗药物的靶标。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Genetically Encoded Chemical Probes in Cells Reveal the Binding Path of Urocortin-I to CRF Class B GPCR

Molecular determinants regulating the activation of class B G-protein-coupled receptors (GPCRs) by native peptide agonists are largely unknown. We have investigated here the interaction between the corticotropin releasing factor receptor type 1 (CRF1R) and its native 40-mer peptide ligand Urocortin-I directly in mammalian cells. By incorporating unnatural amino acid photochemical and new click-chemical probes into the intact receptor expressed in the native membrane of live cells, 44 intermolecular spatial constraints have been derived for the ligand-receptor interaction. The data were analyzed in the context of the recently resolved crystal structure of CRF1R transmembrane domain and existing extracellular domain structures, yielding a complete conformational model for the peptide-receptor complex. Structural features of the receptor-ligand complex yield molecular insights on the mechanism of receptor activation and the basis for discrimination between agonist and antagonist function.