Science医学：心脏病新疗法

　　

生物通报道  心脏病发作期间及之后的血流停止与启动会造成心脏细胞严重的损伤，降低它们发挥功能的能力，并有可能导致心脏细胞死亡。近期由天普大学医学院的研究人员领导的一项研究，表明采用一种药物有可能限制损伤的程度。在重演人类临床状况的小鼠实验中，他们发现抑制一种叫做TNNI3K的心脏蛋白可以减少心脏病发作造成的损伤，保护心脏避免进一步受到伤害。相关论文发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

这些研究结果具有显著的潜力转换应用于临床心脏病发作患者。新研究的主要作者Ronald Vagnozzi说：“很多时候，在实验室环境中能做到的事情在患者之中无法做到。而我们感兴趣的是真实世界的情况。”

与资深研究员、天普大学医学院转化医学中心临床主任和教授Thomas L. Force博士，以及天普大学生物化学系、心血管研究中心和转化医学中心的Muniswamy Madesh博士展开协作，Vagnozzi通过模拟动脉堵塞诱导心脏病发作，然后给予一种TNNI3K抑制剂，在小鼠中构建出了真实世界临床状况。相比于未处理对照，处理小鼠的心脏功能随后得到改善，此时Vagnozzi和同事们认识到TNNI3K抑制剂有可能为人类患者带来重要的临床利益。

Vagnozzi 说：“TNNI3K只存在于心脏中，从生物学和治疗角度上讲这非常的有趣。尽管还不是很清楚它的功能，TNNI3K适合成为一种潜在的心脏病治疗靶点。”

在心脏病发作后的数年里可能会形成心力衰竭，研究人员发现罹患心力衰竭的患者TNNI3K表达增高。为了探讨这种表达增高的意义，他们对小鼠进行遗传改造使之过量表达TNNI3K。并构建出了第二组TNNI3K敲除的基因工程小鼠。随后他们检测了这些小鼠对于心脏病发作的反应。

Vagnozzi和同事们发现TNNI3K促进了心脏病发作期间及之后缺血和再灌注造成的心脏组织损伤。TNNI3K在心脏细胞中过表达促进了一种线粒体活性分子：超氧化物生成，激活了响应细胞内应激信号的酶：p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。这些活动共同造成了线粒体功能受损和心脏细胞死亡，加重了缺血/再灌注损伤。而TNNI3K敲除的小鼠则情形相反——超氧化物生成及p38激活减少，心脏损伤受限。并且还观察到心脏功能障碍和纤维化减轻。

接下来该研究小组与葛兰素史克（GSK）制药公司合作，鉴别了够阻断TNNI3K活性的化合物。在心脏病发作后采用这些化合物治疗野生型小鼠生成了与TNNI3K敲除小鼠相似的效应。

新研究发现为开展大型动物研究以及开发能够用于人类的TNNI3K抑制剂开启了大门。据Force所说，这一研究小组正计划推动一项大型动物研究，以确定这些药物是否在小鼠以外的动物中有效，以及考虑对这些化合物进行药理学和安全分析。“由于TNNI3K只在心脏中表达，靶向它的药物应该是相当安全的，”Force说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Inhibition of the Cardiomyocyte-Specific Kinase TNNI3K Limits Oxidative Stress, Injury, and Adverse Remodeling in the Ischemic Heart

Percutaneous coronary intervention is first-line therapy for acute coronary syndromes (ACS) but can promote cardiomyocyte death and cardiac dysfunction via reperfusion injury, a phenomenon driven in large part by oxidative stress. Therapies to limit this progression have proven elusive, with no major classes of new agents since the development of anti-platelets/anti-thrombotics. We report that cardiac troponin I–interacting kinase (TNNI3K), a cardiomyocyte-specific kinase, promotes ischemia/reperfusion injury, oxidative stress, and myocyte death. TNNI3K-mediated injury occurs through increased mitochondrial superoxide production and impaired mitochondrial function and is largely dependent on p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activation. We developed a series of small-molecule TNNI3K inhibitors that reduce mitochondrial-derived superoxide generation, p38 activation, and infarct size when delivered at reperfusion to mimic clinical intervention. TNNI3K inhibition also preserves cardiac function and limits chronic adverse remodeling. Our findings demonstrate that TNNI3K modulates reperfusion injury in the ischemic heart and is a tractable therapeutic target for ACS. Pharmacologic TNNI3K inhibition would be cardiac-selective, preventing potential adverse effects of systemic kinase inhibition.