Cancer Cell：基因测序发现治疗儿童肿瘤的药物

在12月9日的Cancer Cell杂志上发表的一项最新研究中，研究人员发现，提高氧化应激过程的药物，能杀死生长在实验室中的横纹肌肉瘤细胞，可增强针对这种侵略性肌肉和其它软组织肿瘤的化疗有效性。

　　

生物通报道：横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma），是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤，是儿童软组织肉瘤中最常见的一种，少发生于成人。胚胎型横纹肌肉瘤，多发于8岁前儿童（平均年龄为6岁），肺泡型横纹肌肉瘤见于青春期男性（平均年龄为12岁），多型性横纹肌瘤最常见于成人，也可见于儿童。横纹肌肉瘤发生率次于恶性纤维组织细胞瘤和脂肪肉瘤，居软组织肉瘤的第三位。

美国St. Jude儿童研究医院和华盛顿大学儿科肿瘤基因组项目的研究人员发现，提高氧化应激（Oxidative Stree, OS）过程的药物，能杀死生长在实验室中的横纹肌肉瘤细胞，可增强针对这种侵略性的肌肉和其它软组织肿瘤的化疗有效性。这项研究发表在12月9日的Cancer Cell杂志上。

氧化应激，是无氧自由基和细胞代谢的其它副产品在细胞内积累而引起的。这项研究首次提供证据表明，横纹肌肉瘤患者，可受益于利用杀死肿瘤细胞的机制的药物，包括市场上和研发中的药物。

研究人员对13位横纹肌肉瘤患者的肿瘤和正常基因组，进行了下一代全基因组测序，得到了研究结果。并通过对额外37位患者肿瘤进行更有针对性的测序，验证了研究结果。这项分析还提供了关于肿瘤为什么复发的新线索。
本文通讯作者、St. Jude儿童研究医院发育神经生物学部门的Michael Dyer博士说：“总的来说，复发性横纹肌肉瘤患者的存活率只有17%，而直到现在，我们对肿瘤如何发展为对治疗产生反应还一无所知。在临床上，我们知道，化疗会杀死绝大多数的肿瘤细胞。这项分析表明，很小一部分的肿瘤细胞，怀有不同的遗传学改变，而且这些细胞充当了横纹肌肉瘤复发的‘种子’。”

Illumina近日推出人类外显子组研究的Human Exome BeadChip芯片，技术资料咨询> >>

根据这些结果，St. Jude儿童研究医院打算扩大包括复发性横纹肌肉瘤和也许其它实体瘤在内的活组织检查。研究人员说，从复发性肿瘤收集组织样本非常重要，这将使更多的靶向治疗变为可用。

本文的共同作者、华盛顿大学医学院基因组研究所主任Richard K. Wilson博士称：“诸如此类涉及肌肉横纹瘤的研究，为我们对癌症如何发展为对治疗产生反应的研究，提供了一个特写镜头。当癌症复发时，它在遗传上与原发肿瘤非常相似，但是经常有额外的突变，这使得肿瘤细胞拥有新的策略，能够在任何针对它们的药物攻击下得以存活。这很有意义，但是，如果没有全基因组测序，这是很难被证明的。”

在美国，每年大约有350例横纹肌肉瘤新病例发生，使其成为儿童中最常见的软组织肿瘤。目前的治疗方法，能够治愈超过75%肿瘤没有广泛扩散的患者。然而，对其他患者来说，预后更差，包括复发性疾病。

大约60%的横纹肌肉瘤患者是胚胎亚型肿瘤，大约25%的患者是肺泡亚型。本研究结果显示，这两个亚型具有不同的遗传起源，包括数量明显不同的染色体重排、突变和其它基因变异。

胚胎型横纹肌肉瘤比肺泡亚型肿瘤具有更多的基因组变化。该结果支持“肺泡横纹肌肉瘤是由单一染色体重排引起”的假说。结果是FOXO1基因的一部分与PAX3或PAX7基因融合产生的一个新基因。

在这项研究中，58%的中度或高风险胚胎亚型肿瘤患者，在一些基因中具有突变，包括NRAS、KRAS和HRAS基因，它们构成了RAS通路。该通路有助于调节细胞分裂，在肿瘤细胞内经常是失调的。在肺泡型横纹肌肉瘤中没有发现RAS通路突变。

RAS通路突变，并不是区别正常和胚胎型肿瘤基因组的唯一变化。Dyer说：“根据我们在基因组中发现的突变，有证据显示，肿瘤中有高水平的氧化应激。”

研究人员筛选了200多种药物和相关化合物，以发现对抗来自三位患者的胚胎亚型肿瘤细胞的药物活性，他们发现，最有希望的结果包括提高肿瘤细胞中氧化应激的药物。这些药物能够杀死肿瘤细胞，也能够增强化疗的有效性。靶定RAS通路的药物，表现出很少的抗肿瘤细胞药物活性。

Dyer说：“这表明，改变肿瘤细胞对这个氧化应激的操作能力，或提高一点点应激，就足以使细胞边缘化和死亡。来自患者的原发肿瘤样本的药物筛选结果，给我们带来了全新和令人兴奋的治疗方式。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Targeting Oxidative Stress in Embryonal Rhabdomyosarcoma
Summary：Rhabdomyosarcoma is a soft-tissue sarcoma with molecular and cellular features of developing skeletal muscle. Rhabdomyosarcoma has two major histologic subtypes, embryonal and alveolar, each with distinct clinical, molecular, and genetic features. Genomic analysis shows that embryonal tumors have more structural and copy number variations than alveolar tumors. Mutations in the RAS/NF1 pathway are significantly associated with intermediate- and high-risk embryonal rhabdomyosarcomas (ERMS). In contrast, alveolar rhabdomyosarcomas (ARMS) have fewer genetic lesions overall and no known recurrently mutated cancer consensus genes. To identify therapeutics for ERMS, we developed and characterized orthotopic xenografts of tumors that were sequenced in our study. High-throughput screening of primary cultures derived from those xenografts identified oxidative stress as a pathway of therapeutic relevance for ERMS.