Nature揭示“癌症之王”的抑制开关

【字体: 时间:2013年12月13日 来源:生物通

编辑推荐:

  发表在12月4日《自然》(Nature)杂志上的一项新研究证实,p53蛋白的状态决定了抑制细胞自噬信号通路是促进或是抑制小鼠体内的胰腺癌。这一研究发现为临床自噬抑制剂试验提供了一个警示故事。

  

生物通报道  发表在12月4日《自然》(Nature)杂志上的一项新研究证实,p53蛋白的状态决定了抑制细胞自噬信号通路是促进或是抑制小鼠体内的胰腺癌。这一研究发现为临床自噬抑制剂试验提供了一个警示故事。

自噬是细胞吞噬自身,降解和回收细胞质蛋白及细胞器的一个基本过程。这一信号通路在响应各种形式压力促进细胞内稳态和存活中发挥至关重要的作用,因此科学家们对于在癌细胞中调节自噬抱着极大的兴趣。到目前为止,临床试验主要将焦点放在采用诸如羟氯喹等抗疟药物,通过抑制自噬来增强化疗效应上。然而人们对于抑制自噬到底是会增强或是减弱癌症治疗一直存在困惑。

在这篇新文章中,来自英国Beatson癌症研究所的研究人员发现,肿瘤抑制蛋白p53决定了自噬是抑制或是加速胰腺癌进展。

胰腺癌是最致命且难治的癌症之一,生存率极低,因此被称为“癌中之王”。胰腺癌,尤其是胰腺导管腺癌(PDACs)往往显示Kras信号分子突变激活。近期的研究确定了,以Kras或其他Ras蛋白为特征的肿瘤依赖于自噬生长和细胞增殖,使得这一信号通路成为了一个有吸引力的治疗靶点。

英国Beatson癌症研究所的Mathias T. Rosenfeldt和同事们,利用基因工程小鼠调查了自噬在KrasG12D突变驱动的胰腺导管腺癌的进展及治疗中所起的作用。他们证实,沉默KrasG12D突变胰腺上皮细胞中的自噬调控蛋白ATG5或ATG7,会导致p53表达增高,随后细胞增殖减慢,凋亡增多和细胞衰老增高,所有这些都是肿瘤形成的重要障碍。

作者们进一步证明,这种自噬丧失足以阻止胰腺上皮内瘤样变(PanINs)这一早期癌前病变进展为更晚期癌症。这一研究结果与以往的工作相一致,证实了自噬是胰腺癌生长的必要条件。有趣的是,Rosenfeldt等证实在正常小鼠胰腺细胞中操控自噬丧失,会导致p53表达增高和细胞死亡,这会导致胰腺组织破坏和糖尿病。

由于超过一半的人类胰腺导管腺癌都显示p53编码基因沉默或突变,由此提出了这样一个问题:当p53失活时缺陷性自噬是否将仍然会阻止胰腺导管腺癌的进程。作者们检测了Kras突变胰腺导管腺癌中自噬丧失结合p53缺陷所导致的效应,结果他们惊讶地发现这加快了胰腺导管腺癌的进程。在一项关键的实验中,作者们对用羟氯喹治疗了带有由KrasG12D驱动、p53缺陷病损的小鼠,再次观察到胰腺导管腺癌显著更快速地形成。这一结果与以往观察到采用羟氯喹衍生物:氯喹治疗由KrasG12D驱动、p53正常的胰腺导管腺癌后肿瘤延迟生长的结果完全相反。

看起来p53在胰腺癌中发挥了一个开关作用,决定了治疗性自噬抑制是会减慢还是加速疾病的进程。目前还不清楚p53是否在其他癌症中同样调控了自噬抑制,但看起来有可能存在癌症特异性的差异。例如在Kras突变肺癌中,沉默ATG7抑制了细胞增殖,改变了肿瘤分化,这与p53的状态无关。尽管如此,Rosenfeldt和同事们的研究结果还是具有极大的临床意义,因为他们强调了在用自噬抑制剂治疗之前确定胰腺癌p53状态的重要性。

Ras蛋白激活会引起快速增殖肿瘤细胞极大的代谢改变,驱动其能量生成和生物合成能力;以往的研究证实在Ras突变时需要自噬来维持细胞代谢。在小鼠肺癌模型中,包含Kras或Braf突变的自噬缺陷癌变前肿瘤无法进展到恶性阶段,显示线粒体代谢受损。与之相对比的是,Rosenfeldt等提出了葡萄糖代谢提高是在p53和自噬抑制之后加速KrasG12D驱动的胰腺导管腺癌进程的主要原因。

为了支持这一观点,作者们证实缺失p53和ATG的KrasG12D小鼠体内生长的胰腺导管腺癌细胞,显示葡萄糖摄取增多,代谢水平增高。然而重新表达ATG7恢复自噬也不能逆转这些代谢改变,因此还不清楚这些代谢改变是缺失p53和自噬的胰腺导管腺癌细胞显示侵袭性增高的原因还是后果。此外,自噬丧失还可以导致其他的代谢影响:例如在KrasG12D驱动的肺癌中,ATG7和p53丧失会导致异常的脂肪酸氧化和很大程度的脂质累积,表明自噬在脂肪分解中起作用。

尽管还需要进一步的研究来了解p53能够改变自噬抑制临床结果的潜在机制,Rosenfeldt和同事们证实了在确定的分子背景下,靶向自噬有可能让抗癌治疗受益。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development

Macroautophagy (hereafter referred to as autophagy) is a process in which organelles termed autophagosomes deliver cytoplasmic constituents to lysosomes for degradation1. Autophagy has a major role in cellular homeostasis and has been implicated in various forms of human disease2, 3, 4. The role of autophagy in cancer seems to be complex, with reports indicating both pro-tumorigenic and tumour-suppressive roles3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. Here we show, in a humanized genetically-modified mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), that autophagy’s role in tumour development is intrinsically connected to the status of the tumour suppressor p53……

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普

热搜:胰腺癌|p53|自噬|

  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号