迟洪波博士Cell子刊发表重要免疫学成果

【字体: 时间:2013年12月18日 来源:生物通

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  来自St. Jude儿童研究医院的科学家们确定了,一种蛋白质复合体对于在感染的第一个关键24小时内启动免疫反应至关重要。这项研究发表在Cell杂志旗下期刊《免疫》(Immunity)上。

  

生物通报道  来自St. Jude儿童研究医院的科学家们确定了,一种蛋白质复合体对于在感染的第一个关键24小时内启动免疫反应至关重要。这项研究发表在Cell杂志旗下期刊《免疫》(Immunity)上。

研究人员证实,蛋白质复合物mTORC1帮助确保了新激活的T细胞具有启动增殖必需的能量。T细胞是一类对抗疾病及促进免疫系统平衡的白细胞。启动一种有效的免疫反应依赖于增殖快速生成一支能够识别和消除感染威胁的T细胞军队。

研究人员还证实,mTORC1通过葡萄糖代谢发挥作用,影响了更多特化T细胞,包括Th2细胞的供应。Th2可以对抗寄生虫,但也会推动哮喘相关的肺部炎症。

这一研究工作解答了一些重要问题:在免疫反应的第一个24小时内,T细胞是何时从一种静息状态转变、激活对抗感染的。论文的通讯作者、St. Jude儿童研究医院免疫学系成员迟洪波(Hongbo Chi)博士说:“我们证实,mTORC1是T细胞退出静息状态,开始增殖的必要条件。我们还发现这一复合体在Th2细胞生成中起作用。”论文的第一作者是迟洪波实验室的博士后工作人员杨凯(Kai Yang,音译)博士。

这些研究结果还提出了通过减轻哮喘或自身免疫疾病的炎症来恢复免疫平衡的可能策略。免疫抑制药物雷帕霉素(rapamycin)就是靶向这一mTORC1复合体。“我们的数据表明,mTORC1协调了T细胞代谢,在哮喘以及特异代谢信号通路发挥作用的其他疾病中,靶向T细胞有可能获得治疗利益,”迟洪波说。

在这项研究中,研究人员采用专门饲养的小鼠确定了mTORC1在T细胞激活和增殖中所起的作用。研究人员一开始在小鼠T细胞中除去mTORC1或相关mTORC2复合体的标记蛋白。随后 ,科学家们追踪了相比于正常细胞,这些T细胞的功能机制。mTORC1敲除与一种叫做Raptor的蛋白有关。

研究结果表明mTORC1充当了中间人,让T细胞做好准备开始生成大量的白细胞来对抗特定的传染原。这一复合物通过提高与葡萄糖和脂质代谢相关基因的活性,对来自细胞表面免疫受体的信号做出反应。T细胞受体和CD28分子一类的其他免疫受体刺激及发送信号,标志着T细胞启动激活,但直到这一研究之前对于T细胞完成这一过程及启动增殖的机制仍知之甚少。

研究人员还证实,来自T细胞受体和CD28的信号是维持mTORC1活性的必要条件。“这些结果指出了CD28信号在这一过程中发挥了意料之外的重要作用,”杨凯说。

这并非是唯一的惊喜。尽管mTORC1是启动增殖的必要条件,但24小时后持续的T细胞生成则并不需要这一复合体。“这表明T细胞激活的第一个24小时代谢要求最高,需要最强有力的mTORC1活性,”迟洪波说。

以往的研究证实,mTORC1是T细胞分化并承担更多的Th1或Th17细胞特化角色的必要条件。这些研究表明,Th2细胞也依赖于mTORC1发挥葡萄糖代谢协调因子的功能。葡萄糖代谢影响了T细胞响应促进Th2细胞生成的特异化学信使或细胞因子的能力。

研究人员证实,敲除Raptor或阻断葡萄糖代谢也可以抑制Th2细胞生成。基于这些研究结果,迟洪波说他能够想出一种哮喘治疗方法,通过在T细胞中降低葡萄糖代谢减少引起肺脏炎症的Th2细胞来起作用。同样的原理可能适用于诸如关节炎和结肠炎的其他的炎症性疾病。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

T Cell Exit from Quiescence and Differentiation into Th2 Cells Depend on Raptor-mTORC1-Mediated Metabolic Reprogramming

Naive T cells respond to antigen stimulation by exiting from quiescence and initiating clonal expansion and functional differentiation, but the control mechanism is elusive. Here we describe that Raptor-mTORC1-dependent metabolic reprogramming is a central determinant of this transitional process. Loss of Raptor abrogated T cell priming and T helper 2 (Th2) cell differentiation, although Raptor function is less important for continuous proliferation of actively cycling cells. mTORC1 coordinated multiple metabolic programs in T cells including glycolysis, lipid synthesis, and oxidative phosphorylation to mediate antigen-triggered exit from quiescence. mTORC1 further linked glucose metabolism to the initiation of Th2 cell differentiation by orchestrating cytokine receptor expression and cytokine responsiveness. Activation of Raptor-mTORC1 integrated T cell receptor and CD28 costimulatory signals in antigen-stimulated T cells. Our studies identify a Raptor-mTORC1-dependent pathway linking signal-dependent metabolic reprogramming to quiescence exit, and this in turn coordinates lymphocyte activation and fate decisions in adaptive immunity.

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