Nature重大突破：破解青蒿素抗性基因

　　

生物通报道：科学家们首次在疟原虫体内，鉴定了青蒿素抗性突变。这一突破性的成果于十二月十八日发表在Nature杂志上。

“我们很快就能知道哪里出现了青蒿素抗性，监控抗性株的传播”文章的共同作者，WHO的Pascal Ringwald说。

青蒿素取自传统中药青蒿（Artemisia annua），青蒿素药物与其他疟疾药物联合使用，通常能够在两天内，将疟原虫Plasmodium falciparum清除出人体血液。但上个世纪，部分区域逐渐出现了完全不受青蒿素影响的疟原虫抗性株。

科学家们一直在努力寻找，青蒿素抗性背后的基因。此前曾有研究，将青蒿素抗性定位在，疟原虫一个染色体区域中。

在这项新研究中，巴黎巴斯德研究所的Frédéric Ariey领导团队，在实验室里培养疟原虫，使其演化出青蒿素抗性。他们从坦桑尼亚患者体内收集到对药物敏感的疟原虫，然后将其在青蒿素的环境中培养。经过五年，研究人员得到了对青蒿素抵抗的疟原虫品系。

研究人员对上述抗性株进行了全基因组测序，发现七个基因中的部分突变可能与青蒿素抗性有关。研究团队将这些突变，与来自柬埔寨临床的抗性株进行比较，最终确定编码蛋白kelch K13的基因就是青蒿素抗性基因。研究人员进一步深入分析柬埔寨的抗性株，发现了另外17个与青蒿素抗性密切相关的突变，这些突变都位于K13蛋白的propeller区域。

现在人们还不清楚K13蛋白在疟原虫中的功能，也不知道突变是如何造成药物抗性的，就连青蒿素的作用方式也还是一个谜。不过Ariey认为，这么多突变的存在，说明青蒿素抗性反复在柬埔寨中出现，人们还可能找到更多与抗性相关的K13突变。

“这些数据真正令人担心的是，在柬埔寨就有这么多独立出现的抗性等位基因，”说明青蒿素抗性是疟原虫的一个普遍适应过程，德克萨斯生物医学研究所的遗传学家Timothy Anderson说。

英国桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute ）的群体遗传学家Dominic Kwiatkowski指出，可能还有其他涉及青蒿素抗性的基因，可以与K13一同起作用，不过鉴定抗性基因K13是一个重要的起点。

参与东南亚疟疾控制的科学家们，已经在尽快绘制这一区域的突变分布图。12月9-10号曼谷举行了以消除疟疾为目的的会议，会议上已经决定将分析K13突变作为日后的主要方向。

研究人员指出，找到抗性突变，可以帮助卫生机构合理分配资源，加快消灭疟疾的步伐。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

A molecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria

Plasmodium falciparum resistance to artemisinin derivatives in southeast Asia threatens malaria control and elimination activities worldwide. To monitor the spread of artemisinin resistance, a molecular marker is urgently needed. Here, using whole-genome sequencing of an artemisinin-resistant parasite line from Africa and clinical parasite isolates from Cambodia, we associate mutations in the PF3D7_1343700 kelch propeller domain (‘K13-propeller’) with artemisinin resistance in vitro and in vivo. Mutant K13-propeller alleles cluster in Cambodian provinces where resistance is prevalent, and the increasing frequency of a dominant mutant K13-propeller allele correlates with the recent spread of resistance in western Cambodia. Strong correlations between the presence of a mutant allele, in vitro parasite survival rates and in vivo parasite clearance rates indicate that K13-propeller mutations are important determinants of artemisinin resistance. K13-propeller polymorphism constitutes a useful molecular marker for large-scale surveillance efforts to contain artemisinin resistance in the Greater Mekong Subregion and prevent its global spread.