PLOS ONE:基因疗法靶定肿瘤血管

【字体: 时间:2013年12月25日 来源:生物通

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  在12月23日的PLOS ONE杂志上发表的一项研究中,研究人员在小鼠模型中,发展了基因疗法领域中长期寻找的一种基因传递方法。他们使用一种合作策略,将一种携带目的基因的病毒载体,注射到血液中,载体能够避开健康组织,找到感兴趣的增殖血管。

  

生物通报道:华盛顿大学医学院的研究人员,在小鼠模型中,发展了基因疗法领域中长期寻找的一种基因传递方法:将一种携带目的基因的灭活病毒,注射到血液中,使其到达正确的细胞中。在这项早期的概念验证性研究中,科学家们表明,他们可以靶定小鼠的肿瘤血管,而不影响健康的组织。

放射肿瘤学特聘教授David T. Curiel博士说:“目前大多数人类基因疗法,需要将细胞从人体中取出,修改它们,然后再将其放回到人体中。这使得基因疗法仅限制在治疗影响血液或骨髓这样组织的疾病,这些组织能够被移除、治疗和送回到患者体中。即使经过了30年的研究,我们今天还不能通过注射一种病毒载体,将一个基因传递到正确的位置。”

但是现在,Barnes-Jewish医院的Siteman癌症中心和华盛顿大学医学院的研究人员称,他们设计了一种“靶向注射载体”——一种灭活的病毒,可以导向目标追踪肿瘤血管的内层,而不会在肝脏积累,这是一直困扰着以往尝试的一个问题。这项研究成果发表在12月23日的PLOS ONE杂志上。

研究人员根据他人和自己以前的研究,设计了这个病毒载体,它只在畸形血管(可为肿瘤的生长提供能量和营养供给)中打开其基因有效载荷。但是,和大多数针对肿瘤血管的疗法不同,这项研究的目标并不是破坏癌症的血液供给。

本研究资深作者,泌尿外科、细胞生物学和生理学教授Jeffrey M. Arbeit博士称:“我们不想杀死肿瘤血管。我们想‘劫持’它们,使它们回到工厂中生产改变肿瘤微环境的分子,结果是,肿瘤血管不再‘养育’肿瘤。这能使得肿瘤本身的生长停止,或者与标准化疗方法和辐射合作,使这些疗法更加有效。这种策略的一个优势是,它能应用于影响患者的几乎所有最常见的癌症。”

Arbeit指出,在理论上,这种方法还能够被应用于除癌症之外的其它疾病,这些疾病中血管都发生异常,包括老年痴呆症、多发性硬化症或心脏衰竭。

Arbeit和同事们设计的这个病毒载体Curiel,包含一段DNA,称为ROBO4——据了解,它在肿瘤血管内皮细胞中处于开启状态。

在小鼠试验中,研究人员发现,他们能将载体注射入血流中,载体在肿瘤血管中积累,很大程度上回避了肺、肾、心脏和其它健康的器官。

研究人员利用病毒载体,传递一个仅能引起血管内皮细胞发出绿光的基因,因此他们能看到:载体是否在肿瘤中聚集,是否绕开了健康组织。

这些小鼠,具有肾细胞癌皮下移植瘤和肾原位肿瘤。在一个案例中,小鼠肾脏中的肿瘤自发地扩散到卵巢。研究人员指出,供养转移瘤的血管发出绿光,而卵巢正常部分的血管则没有发出绿光。

根据这项研究,添加抗凝血药物华法林(warfarin),能够通过阻止病毒感染与人体凝血机制的相互作用,从而也能防止载体在肝脏聚集。然而,研究人员表示,用华法林治疗癌症患者并不可行,因为有出血风险,该研究团队以前的研究已经指出一种遗传学方法,能够控制病毒载体以阻止其在肝脏聚集。

Curiel说:“我们使用相结合的靶向策略。将我们发展的去靶向肝脏的方法,与靶定血管的方法相结合。这种结合使我们能将载体注射到小鼠血液中,在那里,它避开了肝脏,并找到我们感兴趣的增殖血管。”(生物通:王英)

生物通推荐原文摘要:
Transcriptional Targeting of Primary and Metastatic Tumor Neovasculature by an Adenoviral Type 5 Roundabout4 Vector in Mice
Abstract: New approaches targeting metastatic neovasculature are needed. Payload capacity, cellular transduction efficiency, and first-pass cellular uptake following systemic vector administration, motivates persistent interest in tumor vascular endothelial cell (EC) adenoviral (Ad) vector targeting. While EC transductional and transcriptional targeting has been accomplished, vector administration approaches of limited clinical utility, lack of tumor-wide EC expression quantification, and failure to address avid liver sequestration, challenged prior work. Here, we intravenously injected an Ad vector containing 3 kb of the human roundabout4 (ROBO4) enhancer/promoter transcriptionally regulating an enhanced green fluorescent protein (EGFP) reporter into immunodeficient mice bearing 786-O renal cell carcinoma subcutaneous (SC) xenografts and kidney orthotopic (KO) tumors. Initial experiments performed in human coxsackie virus and adenovirus receptor (hCAR) transgenic:Rag2 knockout mice revealed multiple ECs with high-level Ad5ROBO4-EGFP expression throughout KO and SC tumors. In contrast, Ad5CMV-EGFP was sporadically expressed in a few tumor vascular ECs and stromal cells. As the hCAR transgene also facilitated Ad5ROBO4 and control Ad5CMV vector EC expression in multiple host organs, follow-on experiments engaged warfarin-mediated liver vector detargeting in hCAR non-transgenic mice. Ad5ROBO4-mediated EC expression was undetectable in most host organs, while the frequencies of vector expressing intratumoral vessels and whole tumor EGFP protein levels remained elevated. In contrast, AdCMV vector expression was only detectable in one or two stromal cells throughout the whole tumor. The Ad5ROBO4 vector, in conjunction with liver detargeting, provides tractable genetic access for in-vivo EC genetic engineering in malignancies.

 

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