程晓东教授Nature解答表观遗传谜题

　　

生物通报道  来自埃默里大学医学院和新英格兰生物实验室（New England Biolabs）的科学家们，成功地获得了一个Tet酶家族成员的首个详细分子结构。由于Tet酶能够对DNA进行化学修饰，改变告知细胞机器的表观遗传标记，使得“本应关闭的基因”转为“准备发生改变”，因此这一研究发现对于表观遗传领域具有重要的意义。

在过去的5年里Tet酶的作用被逐渐揭露出来；它们是干细胞维持多能状态的必要条件，并参与了早期胚胎和脑发育以及癌症。这些研究结果有可能帮助科学家们了解Tet酶的调控机制，寻找操控它们的药物。研究论文发表在12月25日的《自然》（Nature）杂志上。

来自埃默里大学医学院的程晓东（Xiaodong Cheng）教授和新英格兰生物实验室的郑钰 （Yu Zheng）博士是这篇论文的共同通讯作者。程晓东教授过去20多年来在表观遗传学、甲基化酶的结构学研究领域做出了杰出工作，并取得许多原创性研究成果，曾多次在Nature、Cell等顶尖学术期刊发表论文，2008年获得Albert E. Levy优秀科学研究奖。

在这篇文章中，研究人员通过X射线晶体学确定了来自尾刺耐格里原虫（Naegleria gruberi）的一个Tet家族成员的结构。该结构显示了这种酶是如何与它的靶DNA相互作用，导致双螺旋弯曲及翻转修饰的碱基的。

程晓东说：“其他的一些酶也利用这种碱基翻转（base flipping）机制来修饰和修复DNA，但我们从这一结构可以看到Tet家族成员以一种不同的方式与DNA互作。”

Tet酶利用氧将5-甲基胞嘧啶(5-mC)转变为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），以及5-mC和5-hmC的其他氧化形式。5-mC和5-hmC都是DNA的表观遗传修饰，可在不改变自身遗传密码碱基的情况下影响DNA的调控方式。

5-mC通常存在于关闭或是位于基因组重复区（repetitive region）的基因上。5-mC帮助关闭本不应该开启的基因（取决于细胞类型），5-mC分布改变会支持健康细胞转变为癌细胞

与5-mC相反，5-hmC似乎富集于活化基因上，尤其是脑细胞中。采用一种Tet酶形成5-hmC，似乎是细胞清除或至少改变5-mC提供的“关闭”信号的一种方式，5-hmC的功能成为了当前的一个研究热点。

人们已经在一些白血病形式中发现存在Tet改变，因此获得这种酶的分子结构信息有可能帮助科学家设计出干扰它们的药物。

尾刺耐格里原虫是一种生活在土壤和淡水中的单细胞生物，以变形虫或鞭毛虫的形式存在；它的近亲福氏耐格里变形虫(Naegleria fowleri)可引起致命性脑感染。程晓东说，他的研究小组选择来自尾刺耐格里原虫的Tet酶，是因为它较小较简单，相比于哺乳动物的Tet酶更易于结晶，而蛋白质序列仍然与哺乳动物的Tet酶相似。

程晓东说：哺乳动物Tet酶似乎具有尾刺耐格里原虫Tet酶没有的一个额外的调控结构域；了解这一结构域的作用机制是获得这一尾刺耐格里原虫Tet酶结构开启的一个新谜题。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of a Naegleria Tet-like dioxygenase in complex with 5-methylcytosine DNA

Cytosine residues in mammalian DNA occur in five forms: cytosine (C), 5-methylcytosine (5mC), 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC) and 5-carboxylcytosine (5caC). The ten-eleven translocation (Tet) dioxygenases convert 5mC to 5hmC, 5fC and 5caC in three consecutive, Fe(ii)- and α-ketoglutarate-dependent oxidation reactions1, 2, 3, 4. The Tet family of dioxygenases is widely distributed across the tree of life5, including in the heterolobosean amoeboflagellate Naegleria gruberi……

作者简介：

程晓东教授

1982年毕业于复旦大学物理学系，1989年获得美国纽约州立大学的蛋白质结晶学博士学位，1990至1997年间在美国冷泉港先后担任博士后研究、Staff
Investigator 及高级Staff Investigator，以及W.M. Keck Foundation endowed professor 。1997年至今在美国Emory 大学医学院生物化学系任教授，是Georgia研究联盟的杰出学者。程晓东教授在国际蛋白质结构、表观遗传学研究领域有卓越的学术地位，曾多次作为第一作者、通讯作者在Nature、Cell等顶尖学术期刊发表论文，2008年获
得Albert E. Levy优秀科学研究奖。
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程晓东教授过去20多年来在表观遗传学、甲基化酶的结构学研究领域做了杰出工作，并获得许多原创性的科研成果。其自1990年起在美国冷泉港实验室开始与Richard J. Roberts博士合作研究发现HhaI甲基化转移酶导致DNA碱基翻转，1997年转到美国Emory大学任教授，研究工作集中在DNA与组蛋白甲基化结构与功能的联接研究，其领导的研究小组首次解析了蛋白质的精氨酸甲基化转移酶结构，以及组蛋白赖氨酸甲基化转移酶结构，并于2003年建立了控制基因表达产物特异性的转换机制。