Nature：类风湿关节炎的“黑名单”

　　

生物通报道：科学家们十二月二十五日在Nature杂志上，发表了目前最大的类风湿关节炎研究。文章列出了涉及类风湿关节炎的常见突变，有助于进一步阐明疾病机理，开发有效的治疗药物。

这项研究由哈佛医学院的Dr. Robert M. Plenge和日本RIKEN的Dr. Yukinori Okada共同领导，他们通过全基因组关联研究，来鉴定类风湿关节炎的致病基因。研究向人们展示，将全基因组关联分析的数据与既有数据相结合，能够帮助人们进行药物研发。

“这一研究为我们提供了，涉及类风湿关节炎的常见突变清单，为开发新诊疗方案指明了方向，”参与这项研究的Peter K. Gregersen说。

类风湿关节炎是一种导致关节发炎的自身免疫疾病。在发达国家，有0.5-1%的成年人受到类风湿关节炎的影响。人们认为，这种疾病的病因比较复杂，是基因与环境因素共同起作用的结果。此前，科学家们已经鉴定了一些与类风湿关节炎有关的基因。不过这些研究大多在单个群体中进行，这项新研究是首个大规模跨民族的类风湿关节炎研究。

研究人员对欧洲和亚洲人进行了全基因组关联分析（GWAS meta-analysis），总人数超过十万，其中类风湿关节炎患者29,880名，健康人73,758名。他们分析了差不多一千万遗传学突变（SNP），在基因组中鉴定了与类风湿关节炎有关的42个新区域。至此，已知的类风湿关节炎基因座增加到了101个。

研究人员将新数据与既有数据结合起来，进行生物信息学研究，发现在101个基因座中有98个基因可能引起类风湿关节炎。他们又对现有的药物数据库进行分析，发现一些已批准的类风湿关节炎药物可以靶标上述基因。此外，有些用于癌症治疗的药物，也能靶向类风湿关节炎基因。研究人员指出，这类药物也有希望用于类风湿关节炎的治疗，例如CDK4/6抑制剂等。

文章总结道，这项研究能帮助人们进一步理解，引起类风湿关节炎的基因、通路和细胞类型，为这一领域的药物研发提供宝贵的信息。

 

生物通推荐原文摘要：

Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery

A major challenge in human genetics is to devise a systematic strategy to integrate disease-associated variants with diverse genomic and biological data sets to provide insight into disease pathogenesis and guide drug discovery for complex traits such as rheumatoid arthritis (RA)1. Here we performed a genome-wide association study meta-analysis in a total of >100,000 subjects of European and Asian ancestries (29,880 RA cases and 73,758 controls), by evaluating ~10 million single-nucleotide polymorphisms. We discovered 42 novel RA risk loci at a genome-wide level of significance, bringing the total to 101 (refs 2, 3, 4). We devised an in silico pipeline using established bioinformatics methods based on functional annotation5, cis-acting expression quantitative trait loci6 and pathway analyses7, 8, 9—as well as novel methods based on genetic overlap with human primary immunodeficiency, haematological cancer somatic mutations and knockout mouse phenotypes—to identify 98 biological candidate genes at these 101 risk loci. We demonstrate that these genes are the targets of approved therapies for RA, and further suggest that drugs approved for other indications may be repurposed for the treatment of RA. Together, this comprehensive genetic study sheds light on fundamental genes, pathways and cell types that contribute to RA pathogenesis, and provides empirical evidence that the genetics of RA can provide important information for drug discovery.