著名华人院士Cell子刊揭示新抑癌信号机制

【字体: 时间:2013年12月27日 来源:生物通

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  近日来自加州大学洛杉矶分校、首都医科大学等处的研究人员在新研究中证实,LATS2通过破坏β-Catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt信号。这一研究发现发表在《细胞》(Cell)杂志旗下子刊《Cell Report》上。

  

生物通报道  近日来自加州大学洛杉矶分校、首都医科大学等处的研究人员在新研究中证实,LATS2通过破坏β-Catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt信号。这一研究发现发表在《细胞》(Cell)杂志旗下子刊《Cell Report》上。

来自加州大学洛杉矶分校的华人科学家王存玉(Cun-Yu Wang)教授是这篇文章的通讯作者。其曾在Science、Nature medicine等世界一流学术期刊上发表了大量重量级科研论文,在肿瘤细胞耐药、肿瘤转移、口腔炎症发病机理、口腔炎症和代谢性骨丧失方面的研究做出了国际公认的重要贡献,是口腔医学和基础医学领域少数国际一流学者之一。2011年当选为美国国家医学院院士,是首位被授予这一称号的来自中国大陆的学者。

LATS2基因也被称为Kpm,属于拉特抑癌家族,具有高度的遗传保守性,在肿瘤发展和细胞周期调控中其关键作用。目前许多研究发现LATS2与细胞增殖、细胞凋亡及信号转导等功能密切相关。LATS2可通过包括Hippo通路、p53基因和Ras-ERK等在内定的多种机制和多种信号通路进行转导,从而抑制肿瘤的发生发展。研究表明LATS2是Hippo信号通路的关键组成部分。

Wnt-β-Catenin信号通路在发育、干细胞自我更新和肿瘤形成中起至关重要的作用。在包括大肠癌、前列腺癌和鳞状细胞癌在内的各种人类癌症中均发现有Wnt-β-Catenin信号通路组成性激活。Wnt-β-Catenin信号通过β-Catenin/Tcf介导的转录来促进细胞增殖、存活和侵袭性生长。当缺乏Wnt-β-Catenin信号时,Tcf/Lef家族蛋白、Groucho/TLE1辅阻遏物和HDAC1可沉默Wnt靶基因。Wnt信号导致了细胞质和细胞核β-Catenin累积。核β-Catenin通过招募染色质重塑复合物和辅激活蛋白来刺激基因转录,其中包括BCL9。

BCL9在人类肿瘤组织中高表达,研究确定β-catenin/BCL9复合物是癌症治疗的一个重要靶点。β-Catenin介导的转录受到各种信号分子和信号通路的紧密调控。由于Hippo信号与Wnt/β-catenin之间存在串扰,于是研究人员着手开始探讨Hippo信号通路调控Wnt/β-catenin介导的转录的机制。

在这篇新文章中研究人员报道称发现,LATS2通过破坏β-catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt/β-catenin介导的转录。LATS2可直接与β-catenin相互作用,并定位在Wnt靶基因的启动子上。机制研究表明,LATS2抑制了BCL9与β-catenin之间的相互作用,及随后招募BCL9,这与LATS2的激酶活性无关。研究人员在人类大肠癌中证实,LATS2下调与Wnt靶基因水平呈负相关。并且,采用一种抗微管药物诺考达唑(nocodazole)可通过靶向β-catenin/BCL9,有力地诱导LAT2抑制体内肿瘤生长。

这些研究结果表明,LATS2不仅是人类癌症中一个重要的肿瘤抑制因子,还是抗癌治疗中的一个重要靶点。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

LATS2 Suppresses Oncogenic Wnt Signaling by Disrupting β-Catenin/BCL9 Interaction

Abnormal activation of Wnt/β-catenin-mediated transcription is associated with a variety of human cancers. Here, we report that LATS2 inhibits oncogenic Wnt/β-catenin-mediated transcription by disrupting the β-catenin/BCL9 interaction. LATS2 directly interacts with β-catenin and is present on Wnt target gene promoters. Mechanistically, LATS2 inhibits the interaction between BCL9 and β-catenin and subsequent recruitment of BCL9, independent of LATS2 kinase activity. LATS2 is downregulated and inversely correlated with the levels of Wnt target genes in human colorectal cancers. Moreover, nocodazole, an antimicrotubule drug, potently induces LATS2 to suppress tumor growth in vivo by targeting β-catenin/BCL9. Our results suggest that LATS2 is not only a key tumor suppressor in human cancer but may also be an important target for anticancer therapy.

 

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