Nature子刊：抗击MRSA毒素的“纳米海绵疫苗”

加州大学圣地亚哥分校的科学家们，在12月1日的Nature Nanotechnology杂志上，描述了一种纳米海绵疫苗的安全性和有效性。这种纳米海绵吸收由MRSA产生的造孔毒素，能作为一种安全有效的疫苗，对抗这种毒素。这种“纳米海绵疫苗”能开启小鼠的免疫系统，阻止MRSA产生的α-溶血素的不良反应——不论在血液中，还是在皮肤上。

　　

生物通报道：一种纳米海绵，在吸收了由MRSA（抗甲氧西林金黄色葡萄球菌）产生的一种危险的造孔毒素后，能作为一种安全有效的疫苗，对抗这种毒素。这种“纳米海绵疫苗”能开启小鼠的免疫系统，阻止MRSA产生的α-溶血素的不良反应——不论在血液中，还是在皮肤上。加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师们，在12月1日的Nature Nanotechnology杂志上，描述了这种纳米海绵疫苗的安全性和有效性。

实验的“类毒素疫苗”平台基础上的纳米海绵，是由一个核心包在红血细胞细胞膜里的聚合物构成的生物相容性粒子。每个纳米海绵的红血细胞细胞膜，不需要通过加热或化学过程破坏毒素的结构完整性，就能“抓住”和“拘留”金黄色葡萄球菌毒素α-溶血素。这些毒素镶嵌的纳米海绵，作为疫苗能够触发小鼠体内的中和抗体和击退其它致死剂量的毒素。

类毒素疫苗防御一种毒素或一组毒素，而不是防御产生这些毒素的有机体。当耐药性问题恶化时，类毒素疫苗提供了一种无需依赖抗生素来抗击感染的很有前景的途径。

加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的纳米工程教授、本文的资深作者Liangfang Zhang称：“采用我们的类毒素疫苗，我们不需要担心耐药性。我们直接靶定了α-溶血素毒素。这些毒素产生一个有毒的环境，从而充当一种防御机制，使免疫系统更难对抗葡萄球菌属细菌。”

除了MRSA和其它葡萄球菌感染，纳米海绵疫苗方法还能用来制造能够防御更多毒素的疫苗，包括由大肠杆菌和幽门螺旋杆菌产生的毒素。

由加州大学圣地亚哥分校Zhang教授的纳米材料和纳米医学实验室进行的这项研究工作，包括纳米工程博士后Cheming Hu，纳米工程研究生Ronnie Fang和Brian Luk。

研究者发现，比起热处理的葡萄球菌毒素制成的类毒素疫苗，他们的纳米海绵疫苗更加安全和有效。经过一次感染后，采用热处理版本疫苗的葡萄球菌感染小鼠，只有10%存活下来，而采用纳米海绵疫苗的小鼠，存活率则达到50%。采用两个加强注射后，使用纳米海绵疫苗的小鼠存活率最多可达100%，而使用热处理毒素的为90%。
Zhang也在加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心工作，他说：“纳米海绵疫苗，也能完全阻止毒素对皮肤的损害，在皮肤上经常发生MRSA感染。”

抗击造孔毒素
这项研究是加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师们在今年早些时候提出的一个项目的转折，早期的这个项目指出：纳米海绵能吸收人体中各种各样的造孔毒素——从细菌蛋白到蛇毒。

造孔毒素通过在一个细胞的细胞膜上穿孔而发挥作用，让细胞基本上泄漏至死。但是，当毒素攻击包在纳米粒子上的红血细胞细胞膜时，“什么都不会发生，在那里只是锁住了毒素，”Zhang解释道。

纳米工程师们想知道，如果他们以这种方式，用葡萄球菌毒素装载其中一个纳米海绵，会发生什么？他们还提出了整个免疫系统的一个重要组成部分，称为树突状细胞。这些装载的粒子能触发一个免疫系统和担当类毒素疫苗的角色吗？

葡萄球菌毒素非常强大，以至于它能以其不变的形式，杀死免疫细胞。因此，大多数疫苗候选者，都利用一种热的或化学处理的毒素版本，这就使其蛋白的一部分被解开，使其变得有点更弱。但是这个过程也会使毒素的免疫反应更弱。

Zhang解释道：“你越是加热它，毒素就会越安全，但是你越是加热它，你就会更加伤害蛋白的结构。这种结构是免疫细胞识别和构建其抗体进行抗击的结构。”

纳米海绵类毒素疫苗，通过“拘留”而不是改变葡萄球菌毒素解决了这个问题。就像一名危险但没戴手铐的犯人一样，葡萄球菌毒素能不造成任何伤害而导致免疫系统的树突状细胞。

在这之前，“你没有任何办法将一个天然毒素传递到免疫细胞中去，而不会伤害细胞，但是这种技术使我们能够做到。”Zhang说。

每个疫苗粒子直径大约85纳米，大约1000个疫苗粒子，才跟人类一根头发的宽度相当。研究者发现，在感染后大约两星期，它们被从人体内清除。

金黄色葡萄球菌
葡萄球菌属细菌是皮肤感染最常见的起因之一，能引起败血症和外科感染，也引起肺炎。根据疾病控制和预防中心的调查显示，每年大约有80000名美国人遭受侵入的MRSA感染，他们之中有超过11000人死去。目前，还没有批准的疫苗来保护人类抗击与葡萄球菌有关的毒素，包括那些MRSA菌株引起的毒素。

葡萄球菌疫苗的想法，是研究者在思考他们的纳米海绵的胜利时产生的。他们想知道，如果粒子能够很好的收集毒素，那么一个充满毒素的粒子的潜在作用是什么？Zhang指出：“老实说，从开始到现在，我们从来没有想到疫苗的作用。但是当我们做研究时，我们总是想从相反的方向来看问题。”

Zhang指出，在某种程度上，类毒素疫苗使他们想到，第一次将粒子用作一种癌症药物传送装置。他说，粒子“工作如此的出色，”很可能会一次“拘留”几个毒素，制造“一种抗击很多种造孔毒素（从葡萄球菌到蛇毒）的疫苗”。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Nanoparticle-detained toxins for safe and effective vaccination
Abstract：Toxoid vaccines—vaccines based on inactivated bacterial toxins—are routinely used to promote antitoxin immunity for the treatment and prevention of bacterial infections1, 2, 3, 4. Following chemical or heat denaturation, inactivated toxins can be administered to mount toxin-specific immune responses. However, retaining faithful antigenic presentation while removing toxin virulence remains a major challenge and presents a trade-off between efficacy and safety in toxoid development. Here, we show a nanoparticle-based toxin-detainment strategy that safely delivers non-disrupted pore-forming toxins for immune processing. Using erythrocyte membrane-coated nanoparticles and staphylococcal α-haemolysin, we demonstrate effective virulence neutralization via spontaneous particle entrapment. Compared with vaccination with heat-denatured toxin, mice vaccinated with the nanoparticle-detained toxin showed superior protective immunity against toxin-mediated adverse effects. We find that the non-disruptive detoxification approach benefited the immunogenicity and efficacy of toxoid vaccines. We anticipate that this study will open new possibilities in the preparation of antitoxin vaccines against the many virulence factors that threaten public health.