十大顶级科学家张毅Nature最新发现

Tet蛋白是重编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，研究人员发现了这种Tet蛋白在基因组印记（Genomic imprinting）中的重要作用。

　　

生物通报道：几年前汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)选出了高影响力论文的数量最多的研究人员，其中分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一就是原北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德•休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授。

张毅教授研究组曾发现了第7种，和第8种DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine），并在人体胚胎干细胞和实验鼠器官染色体组的DNA中发现了这两个碱基的踪迹。这项成果被众多科学家认为意义重大，对干细胞和癌症研究非常重要。

基因组印记

上述研究的基础在于一种关键蛋白：Tet蛋白，这是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用。张毅教授研究组近年来都在围绕这一蛋白展开研究工作。

在最新这篇文章中，研究人员发现了这种Tet蛋白在基因组印记（Genomic imprinting）中的重要作用。

基因组印记（Genomic imprinting），又称为遗传印记（Genetic imprinting），是近年来发现的一种不遵从孟德尔定律的依靠单亲传递某些遗传学性状的现象，是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性，具有这种现象的基因称为印记基因（imprinted gene）。

Tet1在基因组印记中的新作用

之前的研究表明，从头DNA甲基化酶Dnmt3a和Dnmt3b具有构建基因组印记的作用，但是甲基化标记在原始生殖细胞（PGC）重编程过程中如何被消除的却仍然是一个迷。而在这项研究中，研究人员就发现了Tet1在其中的关键作用。

研究人员发现虽然Tet1敲除雄性和Peg10，Peg3野生型基因型相同 ，但是这两者配对后的个体出现了差异甲基化区域（DMR）异常甲基化。 RNA测序结果也显示，由于缺失父代Tet1功能，下一代中印记基因会出现广泛失调。

在重编程PGCs 中的DNA甲基化动力学分析还表明， Tet1还能清除剩余的甲基化，包括在重编程后期的印记基因。此外，研究人员还发现了雌性生殖细胞系中Tet1的这种消除作用。

这些研究结果都揭示了Tet1的一种新功能：消除基因组印记。（生物通：万纹）

原文摘要：
Role of Tet1 in erasure of genomic imprinting

Genomic imprinting is an allele-specific gene expression system that is important for mammalian development and function1. The molecular basis of genomic imprinting is allele-specific DNA methylation1, 2. Although it is well known that the de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are responsible for the establishment of genomic imprinting3, how the methylation mark is erased during primordial germ cell (PGC) reprogramming remains unclear. Tet1 is one of the ten-eleven translocation family proteins, which have the capacity to oxidize 5-methylcytosine (5mC)4, 5, 6, specifically expressed in reprogramming PGCs7. Here we report that Tet1 has a critical role in the erasure of genomic imprinting. We show that despite their identical genotype, progenies derived from mating between Tet1 knockout males and wild-Peg10 and Peg3, which exhibit aberrant hypermethylation in the paternal allele of differential methylated regions (DMRs). RNA-seq reveals extensive dysregulation of imprinted genes in the next generation due to paternal loss of Tet1 function. Genome-wide DNA methylation analysis of embryonic day 13.5 PGCs and sperm of Tet1 knockout mice revealed hypermethylation of DMRs of imprinted genes in sperm, which can be traced back to PGCs. Analysis of the DNA methylation dynamics in reprogramming PGCs indicates that Tet1 functions to wipe out remaining methylation, including imprinted genes, at the late reprogramming stage. Furthermore, we provide evidence supporting the role of Tet1 in the erasure of paternal imprints in the female germ line. Thus, our study establishes a critical function of Tet1 in the erasure of genomic imprinting.