徐华强发Cell评述：遗传工程交联方法破解新机制

　　

生物通报道：按基本序列和药理，B类是四类G蛋白偶联受体（GPCRs）中的第二大类。之前的研究集中于A类（如肾上腺素受体、多巴胺受体等），关于B类受体的研究成果并不多。

在最新一期（12月5日）公布的Cell杂志上，研究人员破解了一个B类G蛋白偶联受体完整的肽-受体复合物构象模型，对此徐华强教授等人进行了详细的介绍，指出这项研究通过新的交联方法揭示了CRF1R受体与其天然配体相互作用的重要结构和机制。

徐华强（H. Eric Xu）教授早年毕业于清华大学，2009年入选国家****，兼任中国科学院上海药物研究所研究员。其研究组主要从事膜受体和核受体转换的分子结构特点与功能关系研究，获得多项原创性发现。专访徐华强：兴趣+坚持=Science等多篇重要成果

今年三月，徐华强研究组与其他研究组合作，针对五羟色胺受体展开了研究，这也是一种重要的GPCR，他们此前曾攻克了五羟色胺受体1B及2B的两个亚型的激动剂复合物的晶体结构，之后又深入阐述了五羟色胺受体-配体结合的分子机制。

而对于这一最新研究，徐教授等人表示，B类G-蛋白偶联受体是一类令人兴奋的药物靶标，但一直以来，都未能完整的了解这种受体与肽激动剂结合的结构。这项研究呈现了受体CRF1R绑定到其天然配体上的结构模型，解析了其中的部分结构，以及44个分子间空间作用，具有重要意义。

CRF1R，即I型促肾上腺皮质激素释放因子受体，是一类众所周知难以确定结构的细胞受体。这些受体调控了全身的一些生理过程，且与许多疾病有关联。

在这篇文章中，研究人员摒弃了之前的研究方法，采用一种新的遗传工程交联方法，将一种独特的新氨基酸添加到了CRF1R从头到尾的一些位点上，从配体-受体相互作用中发现了44个分子间空间作用。

之前的方法是通过结晶蛋白并测量记录X射线打到晶体上产生的衍射数据，来确定一个蛋白质分子中的原子三维排列，但B类GPCR却很难结晶，因此研究人员在活细胞膜中天然受体里插入了人工氨基酸光化学与新化学探针，获得了一个完整的肽-受体复合物构象模型。这一复合物的结构特征将有助于深入探索受体激活作用机制，以及激动剂与拮抗剂功能差异的分子基础。
 （生物通：万纹）

原文摘要：
Structure Modeling Using Genetically Engineered Crosslinking

Class B G-protein-coupled receptors are exciting drug targets, yet the structure of a complete receptor bound to a peptide agonist has remained elusive. Coin et al. present a model of the receptor CRF1R bound to its native ligand based on partial structures and 44 spatial constraints revealed by new crosslinking approaches.