曹雪涛院士Nature子刊发表免疫学新成果

　　

生物通报道  来自第二军医大学和中国医学科学院的研究人员，采用深度测序检测了小鼠骨髓造血干细胞（HSCs）和各种树突状细胞（DCs）亚型的miRNA组（miRNomes），并揭示出了免疫反应的一个负调控因子：miR-30b。这些研究结果为深入了解miRNAs在干细胞生物学以及DC亚型发育和功能调控中的作用提供了一个宝贵资源。该研究在线发表在12月6日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士。其现任职第二军医大学、中国医学科学院和浙江大学医学院，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文200多篇。

DCs作为目前已知功能最强的抗原递呈细胞，不仅对于启动先天和适应性免疫反应至关重要，也在对自身组织的免疫耐受中起重要作用。DCs起源于HSCs，HSCs具有终身自我更新能力，并且可以生成一系列的前体细胞，后者逐渐定向分化为特异的细胞谱系。在大多数情况下，骨髓前体细胞是生成DCs的主要来源。各种DC亚型生成依赖于免疫微环境刺激，且它们在定位、迁移通路、免疫功能方面均存在差异，从而给免疫反应协调添加了深一层的复杂性。引导HSCs分化为不同DC亚型的发育信号通路非常的重要，了解这一发育过程中潜在的基因调控机制对于增进我们对细胞分化的了解，以及开发临床相关的以DC为基础的免疫治疗均具有重要的意义。

MicroRNA(miRNAs)是一类进化保守的非编码小分子RNAs，它们通过靶向mRNAs导致其降解或翻译抑制对基因表达进行转录后控制，在生物功能中发挥着各种功能作用。研究表明内源表达的miRNAs在包括免疫发育和免疫反应在内许多生理和病例过程中起重要作用。miRNAs通过调节单核/巨噬细胞、DCs、NK细胞、T细胞和B细胞在免疫反应中发挥必不可少的作用，并调控了它们对于病原体以及TLR配体刺激的反应。尽管已有一些研究报道少数miRNAs促成了HSCs和DCs的发育或功能，然而到目前为止对于在DCs发育和分化中起作用的miRNAs仍知之甚少。

对miRNAs进行大规模平行测序(massively parallel signature sequencing, MPSS)，是一种深度鉴别miRNome的强有力的方法，可以揭示在特定生物条件下，尤其是在明确的分化或功能阶段特异的组织或细胞类型中miRNA的表达差异以及个别miRNA的丰度。除了可以揭示已知miRNAs的表达谱，大量的测序数据还使得探索新型miRNA成为可能。

为了获得不同发育阶段小鼠骨髓源性DCs的miRNAs的综合定量表达谱，在这项新研究中研究人员利用Illumina平台的新一代测序检测了骨髓HSCs，未成熟DCs、成熟DCs和调节性DCs（DCreg）的miRNomes。由此证实了在DC分化过程中大约有391种miRNAs差异性表达，在不同的阶段许多阶段特异性miRNAs受到组蛋白修饰的调控。体内外实验证实在DC分化过程中总共有121种miRNAs具有相同的变化模式。此外，还发现了53个新型候选miRNA。

研究人员发现在Dcreg中通过TGF-beta/Smad3介导的表观遗传信号通路miR-30b显著上调，其通过靶向Notch1促进了IL-10和NO生成，表明miR-30b是免疫反应的一个负调控因子。研究人员还将体内鉴别的DCs和Dcreg的miRNomes，与体外培养的DCs进行了比较。

新研究为更深入地探究miRNAs在DC发育、分化和功能中的作用提供了一个重要资源。此外，小鼠骨髓HSCs的miRNome也为未来开展干细胞生物学研究提供了一些线索。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

miRNomes of haematopoietic stem cells and dendritic cells identify miR-30b as a regulator of Notch1

Dendritic cells (DCs) are critical to initiate the immune response and maintain tolerance, depending on different status and subsets. The expression profiles of microRNAs (miRNAs) in various DC subsets and haematopoietic stem cells (HSCs), which generate DCs, remain to be fully identified. Here we examine miRNomes of mouse bone marrow HSCs, immature DCs, mature DCs and IL-10/NO-producing regulatory DCs by deep sequencing. We identify numerous stage-specific miRNAs and histone modification in HSCs and DCs at different differentiation stages……

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。