Cell新文章：癌变的推手

　　

生物通报道  来自美国及西班牙的研究人员在新研究中发现了导致肿瘤染色体改变的新脆性基因组位点，相关论文发表在1月24日的《细胞》（Cell）杂志上。

突变累积及染色体结构改变是导致癌症的重要原因，在某些情况下，两者共同推动了癌症的生长及扩展。在这种情形下，染色体往往会大片缺失或是复制。目前对于引发这些染色体异常的机制尚未完全了解。

在这篇新文章中，美国国立卫生研究院（NIH）和西班牙国家癌症研究中心的(CNIO)研究人员发现了一种可解释肿瘤细胞染色体这些改变起源的新机制。

研究人员证实，负责DNA复制和转录的机器之间的相互碰撞，是造成肿瘤中相当高比例的染色体改变的重要原因。

直到现在人们都认为，这些问题中的大多数都发生于难于复制的基因组区域，因此细胞周期的整个S期完成是其必要条件；细胞在这一期完成它们的DNA复制。由于这一偶发事件，这些区域特别易于发生断裂或畸变。

当前的研究揭示，基因组还存在其他一些区域易于发生断裂，这些区域在S期早期即快速完成复制。研究人员证实，特别是当这些DNA区域进行复制，而周边的基因也正在积极转录为RNA之时，就会发生这种情况。

“在这些情况下，复制机器和转录机器两者相互碰撞，可以导致生成对细胞致命的染色体改变。这项研究让我们更进一步地了解了肿瘤最常见染色体改变的机制。这一新机制甚至可以解释高达50%与某些类型白血病相关的异常，”西班牙国家癌症研究中心研究人员Oscar Fernandez-Capetillo说。

此外，这项工作确定了一类全新的基因组脆性位点，可能有助于我们了解整个演化过程中发生于基因组中的改变。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of Early Replicating Fragile Sites that Contribute to Genome Instability

DNA double-strand breaks (DSBs) in B lymphocytes arise stochastically during replication or as a result of targeted DNA damage by activation-induced cytidine deaminase (AID). Here we identify recurrent, early replicating, and AID-independent DNA lesions, termed early replication fragile sites (ERFSs), by genome-wide localization of DNA repair proteins in B cells subjected to replication stress. ERFSs colocalize with highly expressed gene clusters and are enriched for repetitive elements and CpG dinucleotides. Although distinct from late-replicating common fragile sites (CFS), the stability of ERFSs and CFSs is similarly dependent on the replication-stress response kinase ATR. ERFSs break spontaneously during replication, but their fragility is increased by hydroxyurea, ATR inhibition, or deregulated c-Myc expression. Moreover, greater than 50% of recurrent amplifications/deletions in human diffuse large B cell lymphoma map to ERFSs. In summary, we have identified a source of spontaneous DNA lesions that drives instability at preferred genomic sites.