Nature子刊：表观遗传学修饰决定DNA修复机制

　　

生物通报道：细胞的每一次分裂，DNA的每一次复制都会发生DNA双链断裂。在某些细胞类型中，DNA双链断裂还发生得相当频繁。参与日常DNA修复的蛋白有很多，若这些蛋白发生突变，就会导致修复系统崩溃而引发癌症。细胞修复DNA断裂有两个复杂途径，它们会直接影响整个基因组的稳定性。

BRCA1和53BP1是DNA修复机制中的两个重要蛋白，乳腺癌和卵巢癌就与这两个蛋白涉及的修复系统崩溃有关。日前，宾州大学Perelman医学院癌症生物学副教授Roger A. Greenberg与博后Jiangbo Tang等人发现了决定这两个蛋白平衡的关键决定因素，文章提前发表在Nature Structural & Molecular Biology杂志的网站上。

BRCA1和53BP1这两个蛋白分别控制着两种细胞修复机制：同源重组和非同源末端连接。这两种修复机制之间的竞争，是决定细胞癌变倾向及癌细胞对化疗反应的关键因子。研究人员发现二者平衡的关键在于乙酰化，即添加乙酰基团的化学修饰。乙酰化水平决定在DNA断裂处起主导作用的是BRCA还是53BP1。

细胞核中的DNA紧紧围绕着组蛋白。研究显示，如果组蛋白H4特定位点上被乙酰化，那么53BP1在DNA断裂区域的结合就会大大减少。而BRCA1就可以自由工作，启用同源重组工具来修复DNA断裂。如果该位点上乙酰化减少，那么53BP1就会在DNA断裂处胜过BRCA1，启动非同源末端连接来进行DNA修复。

这一发现有助于解释，为何带有BRCA1突变的患者和小鼠模型会对PARP抑制剂化疗产生抵抗。有研究显示，若BRCA和53BP1都不存在，同源重组系统也会启动，而且 BRCA1突变的癌症细胞会对PARP抑制剂产生抵抗。

正因如此，Greenberg认为他们的研究可以帮助人们让PARP化疗更为有效，“如果可以抑制特定乙酰化事件，那么就能在BRCA1缺陷的情况下，通过促进53BP1结合到DNA断裂位点来改善患者对PARP抑制剂的反应。此外，检测H4乙酰化水平还可以用于预测PARP抑制剂对不同个体的治疗效果。”

“研究显示，当histone H4特定位点上乙酰化时，53BP1就不能有效结合。我们认为这一调节还可能更加复杂，其他调控DNA修复通路的机制还有待进一步研究。这些都将成为癌症诊断和治疗的新靶标。” Greenberg说。

 

（生物通编辑：叶予）