Nature新文章：非编码RNA与基因表达调控

　　

生物通报道  Wistar研究所的研究人员称，编码在我们的DNA中但却不会翻译成蛋白质的一些长RNA片段，是操控DNA激活某些基因的关键。这些非编码RNA激活子(non-coding RNA-activators ，ncRNA-a)在胚胎发育早期过程中对某些基因开关起至关重要的作用，并与包括某些癌症在内的成人疾病相关。

在发表于2月17日《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，Wistar研究所的Ramin Shiekhattar博士领导一个科学家小组，详细描述了长链非编码RNA激活子促进基因表达的机制。他们揭示出这些RNA分子帮助细胞内蛋白质构建出一个DNA环，从而开启了基因转录。他们的实验还证实了特异性ncRNA-a分子与FG综合征相关。FG综合征是一种严重的神经及生理缺陷遗传性疾病。

Shiekhattar说：“发现这些ncRNA-a可通过与大蛋白复合物共同作用激活某些特异基因，填补了谜题中很大一块拼图。我们的DNA编码着成千上万这样的ncRNA-a，每一种ncRNA-a均对一个特异基因定时表达起作用。随着我们不断增加对非编码RNA的了解，我相信我们将能够更深入地理解我们的基因发挥功能的机制。”

他们的研究结果提供了这些通常称作为的“增强子”元件，如何沿染色体定位，影响相隔5千-1万个DNA碱基对遥远距离的基因表达的一种合情理的机制。根据他们的研究发现，ncRNA-a与大蛋白复合物结合形成了一个DNA环，导致了随后基因对DNA转录分子机器开放。“有大量的数据表明，这些增强子是胚胎发育和疾病过程中关键性的转录元件，”Shiekhattar说。

“非编码RNA有可能是决定发育胚胎中基因时空表达的最早期分子之一。这些增强子能够随着生长胚胎所需，帮助开启和关闭一些基因，我们在胚胎发育的其他遗传机制中观察到，如果在成人细胞中它们被错误地开启，可以导致癌症发生。”

在生物学的经典“中心法则”中，染色体DNA被转录成RNA，随后细胞再将RNA翻译为蛋白质。然而近年来，科学家们发现并非所有的转录RNA分子都会翻译为蛋白质。事实上，研究证实大部分基因组转录生成的RNA，执行的是充当蛋白质蓝图之外的其他任务。2010年，Shiekhattar实验室首次在《细胞》（Cell）杂志上发布了关于这些ncRNA增强子分子的研究发现，确定了它们的作用是充当基因表达的“增强子”。自那时起，全世界多个实验室证实并公布ncRNAs不仅是转录增强子，还与包括某些癌症在内的疾病相关联。

为了揭示这样的增强子样RNA发挥功能的机制，Shiekhatter实验室对几个已知在基因表达激活中发挥作用的候选分子进行了敲除实验，以评估它们是否与RNA依赖性激活相关。他们发现耗尽一种称作Mediator的蛋白质复合物的元件，可特异性地有效地减弱ncRNA-a启动基因转录的能力。此外，他们发现这些激活ncRNAs可在Mediator蛋白质复合物中多个位点与Mediator结合，而Mediator自身也能够与编码这些激活ncRNAs的DNA上的增强子元件位点相互作用。研究人员还确定了构成Mediator复合物的一种称作MED12的蛋白发生突变，显著抑制Mediator联合激活ncRNAs能力的机制。

FG综合征是一种罕见的遗传疾病，可导致全身畸形，及不同程度的生理及神经问题。MED12蛋白质突变是FG综合征的一个标志。“这项研究清楚地揭示了这些激活ncRNAs影响疾病形成的机制，”Shiekhattar说。为了证实ncRNA-a与Mediator共同作用形成了DNA环这一观点，研究人员利用了一种称作染色体构象捕获(3C)的技术，更深入了解了染色体的三维结构。他们的研究结果揭示：Mediator定位在编码ncRNA-a的DNA区域上，扭曲DNA形成了一个环。

“这一成环机制将遥远的增强子元件与靶基因的起始位点聚集到一起，使得Mediator能够招募蛋白质，读取到达这一位置的基因。这为我们提供了一个答案，即尽管物理上与它们的靶基因相关遥远，这些经典的增强子元件是如何发挥功能的，”Shiekhattar说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activating RNAs associate with Mediator to enhance chromatin architecture and transcription

Recent advances in genomic research have revealed the existence of a large number of transcripts devoid of protein-coding potential in multiple organisms1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Although the functional role for long non-coding RNAs (lncRNAs) has been best defined in epigenetic phenomena such as X-chromosome inactivation and imprinting, different classes of lncRNAs may have varied biological functions8, 9, 10, 11, 12, 13. We and others have identified a class of lncRNAs, termed ncRNA-activating (ncRNA-a), that function to activate their neighbouring genes using a cis-mediated mechanism5, 14, 15, 16. To define the precise mode by which such enhancer-like RNAs function, we depleted factors with known roles in transcriptional activation and assessed their role in RNA-dependent activation……