争议科学家Nature文章：衰老，小分子RNA和心脏

　　

生物通报道：来自德国法兰克福大学等处的研究人员发表了题为“MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function”的文章，发现了一种小分子RNA的表达与衰老诱导有关，并通过调控心脏的衰老过程，将小分子RNA，衰老和心脏功能联系在了一起。相关成果公布在2月21日Nature杂志在线版上。

领导这一研究的是法兰克福大学分子心脏病Stefanie Dimmeler，她曾获得过心脏干细胞研究领域的不少重要成果，但是也曾由于被指控有不端科学行为——重复发表数据，而被取消了德国最著名的科学奖：莱布尼兹奖。

小分子RNA已被证明在多种生理和病理机制中扮演了重要的角色，这种小分子不仅是心血管功能的一种主要调节因子，而且对于心血管疾病患病的主要风险因素——衰老，也具有重要的意义。许多老年人会患上心血管疾病，而且衰老也会造成急性心肌梗死更严重的后果，那么在衰老，小分子RNA和心脏之间具有什么样的关联呢？

在这篇文章中，研究人员发现在衰老过程中，心脏中的miRNAs表达发生了变化，这会导致年龄依赖性心脏功能的下降。

通过各项实验，研究人员证明了在老化心脏中会诱导产生一种称为miR-34a的小分子RNA，并且如果在体内沉默miR-34a，或者基因敲除miR-34a，都会减少衰老有关的心肌细胞死亡。此外，抑制miR-34a也可以降低急性心肌梗死后所发生的细胞死亡和纤维化情况，促进心肌功能恢复。而且从机械理论上说，研究人员还找到了miR-34a的一种新型直接靶标——PNUTS（也称为PPP1R10），能降低端粒缩短，DNA损伤反应和心肌细胞凋亡，并且促进急性心肌梗死后的功能恢复。

这些研究结果证明了miR-34a的表达与衰老诱导有关，并且针对其靶标PNUTS的抑制作用，也是调节衰老过程中和急性心肌梗死后心脏收缩功能的一种关键机制。

此前有不少研究表明了小分子RNA与心脏功能有关，比如此前中科院遗传与发育生物学研究所的研究人员发现microRNA-24（miR-24）表达异常而导致心肌兴奋-收缩耦联的关键结构蛋白junctophilin 2的功能失调，是引起心衰发生的主要原因。

研究发现，miR-24通过与JP2基因的3’UTR上两个保守的结合位点结合，从而调控JP2基因的表达。在心衰病人和动物模型中，miR-24的表达均显著升高，从而导致心肌细胞中JP2蛋白下降，同时也降低了钙离子振幅，减少了心肌兴奋-收缩耦联增益（E-C coupling gain），从而导致心衰的发生。这一研究发现的miR-24与JP2基因间的调控关系将为心衰的治疗开辟了新的途径。

（生物通：张迪）

原文摘要：

MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function

Ageing is the predominant risk factor for cardiovascular diseases1 and contributes to a significantly worse outcome in patients with acute myocardial infarction2. MicroRNAs (miRNAs) have emerged as crucial regulators of cardiovascular function and some miRNAs have key roles in ageing3, 4. We propose that altered expression of miRNAs in the heart during ageing contributes to the age-dependent decline in cardiac function. Here we show that miR-34a is induced in the ageing heart and that in vivo silencing or genetic deletion of miR-34a reduces age-associated cardiomyocyte cell death. Moreover, miR-34a inhibition reduces cell death and fibrosis following acute myocardial infarction and improves recovery of myocardial function. Mechanistically, we identified PNUTS (also known as PPP1R10) as a novel direct miR-34a target, which reduces telomere shortening, DNA damage responses and cardiomyocyte apoptosis, and improves functional recovery after acute myocardial infarction. Together, these results identify age-induced expression of miR-34a and inhibition of its target PNUTS as a key mechanism that regulates cardiac contractile function during ageing and after acute myocardial infarction, by inducing DNA damage responses and telomere attrition.