复旦大学Hepatology乙肝研究新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学上海医学院的研究人员近日揭示了IFN-α在慢性乙型肝炎（HBV）感染患者中治疗无效的原因，证实HBV通过抑制importin-α5和蛋白激酶C-δ(protein kinase C-δ，PKC-δ)，削弱了IFN-α诱导的STAT激活。相关论文发表在2月5日的肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院的副院长袁正宏(Zhenghong Yuan)教授。其主要从事肝炎病毒分子生物学及免疫学的研究工作。作为负责和主要人员近年曾获得国家自然科学三等奖、上海市科技进步三等奖、教育部高校技术发明一等奖、中华医学一等奖及上海医学科技三等奖各一次。

乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。据世界性卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者。我国是乙肝大国，HBsAg携带率达8-15%，而慢性HBV感染是引起肝硬化和肝细胞癌的最主要原因。因此，抗病毒治疗刻不容缓。

IFN-α是被FDA最早批准的用于治疗肝炎的抗病毒药物。然而目前IFN-α治疗对于大多数慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者疗效不佳。近期的数据表明HBV已进化出一些策略，阻断信号传导子及转录激活子1（STAT1）核转移，限制了IFN-α诱导的细胞抗病毒反应。然而，其具体分子机制仍有待进一步的阐明。

在这篇文章中，研究人员报告称在人类肝细胞系中，HBV聚合酶(Pol)表达抑制了IFN 刺激基因(IFN-stimulated genes) 诱导，导致了IFN-α抗病毒活性减弱。研究人员证实，Pol异位表达抑制了IFN-α诱导的STAT1 Ser 727位点磷酸化和STAT1/2核聚集，而STAT1 Tyr701位点磷酸化和STAT1-STAT2异二聚体形成则不受影响。进一步的研究证实Pol与PKC-δ的催化域发生了相互作用，破坏了PKC-δ磷酸化以及与STAT1的结合，导致了STAT1 Ser727磷酸化抑制。

此外，研究人员还发现，Pol通过竞争性结合招募STAT1/2的importin-α5区域，干扰了STAT1/2核易位。截短分析表明，Pol的末端蛋白和RNase H结构域能够分别与PKC-δ和importin-α5结合，负责抑制IFN-α信号。更为重要的是，在以流体动力学为基础的HBV小鼠模型中，研究人员证实了STAT1和PKC-δ磷酸化抑制，并在来自慢性乙型肝炎患者肝脏活检的HBV细胞中观察到IFN-α诱导的STAT1/2核转移受到阻断。

这些结果证实了Pol在HBV介导的IFN-α信号拮抗中发挥了重要的作用，提供了HBV 抵制IFN治疗，维持HBV持续存在的一个可能的分子机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Hepatitis B virus polymerase impairs interferon-α–induced STAT activation through inhibition of importin-α5 and protein kinase C-δ

Treatment with exogenous interferon (IFN)-α is not effective in the majority of patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Recent evidence suggests that HBV has evolved strategies to block the nuclear translocation of signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 to limit IFN-α–induced cellular antiviral responses. However, it remains unclear whether STAT1 translocation is impaired in chronic hepatitis B patients and what mechanisms are involved……

作者简介：

袁正宏

男，汉族，中共党员，教授，博士生导师。上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心党委书记兼中心副主任。
   
1985年毕业于江苏南通医学院医疗系本科，1988年获南通医学院微生物与免疫学硕士学位，1993年获上海医科大学医学博士学位。1995－1996年获欧共体居里奖学金在英国帝国理工学院圣玛丽医院进修丙型肝炎病毒分子生物学；1999，2002年作为高级访问学者和访问教授分别在美国Washington University （St Louis）及Rockefeller University进行HCV分子生物学及RNA-蛋白相互作用的研究工作。 2001年7月起任复旦大学上海医学院副院长兼任教育部、卫生部医学分子病毒学重点实验室主任。现任中国微生物学会理事、中华医学会病毒专业学会常务理事、上海病毒学会主任委员等。
   
主要从事肝炎病毒分子生物学及免疫学的研究工作，承担了国家重大基础研究规划（973规划）、国家高技术发展计划（863计划）、国家自然科学基金及上海市重点基础研究项目等，在抗病毒感染免疫机理、肝炎病毒基因复制与致病机理及肝炎病毒与干扰素相互作用等方面作了大量工作，已形成了具有一定特色、处于国际前沿、在国际上具有一定学术地位的以病毒与细胞相互作用为核心的研究方向。

近五年在国内外学术杂志（如JV, Virology, Immunology, FEBS Letter, Nucleic Acid Res及Molecular Microbiology）发表了二十多篇论文，半数以上为SCI收录；已申请和获得国内外分明专利6项；作为负责和主要人员近年曾获得国家自然科学三等奖、上海市科技进步三等奖、教育部高校技术发明一等奖、中华医学一等奖及上海医学科技三等奖各一次。