Science子刊：细胞生长的开关

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯大学的研究人员发现，一种已知能开启某些基因帮助细胞在低氧条件下生存的蛋白，也能减慢DNA新链复制速度由此阻止新细胞生长。研究人员认为，鉴于DNA复制和新细胞生长对于人体许多功能以及在癌症等疾病中的重要作用，这一研究发现具有广泛的意义。相关论文发表在2月12日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

领导这一研究小组的是约翰霍普金斯大学医学院细胞工程和基因组医学研究所分子生物学家Gregg Semenza，其长期研究低氧条件在癌症、肺病和心脏病中的作用。“我们早就知道，HIF-1α蛋白能够响应低氧条件开启或关闭数以百计的基因。现在我们了解到HIF-1α的功能甚至比原认为还要多，它可以直接作用阻止新细胞生长，”Semenza说。

自从在上世纪90年代发现HIF-1α以来，Semenza及其研究小组一直从事HIF-1α研究，在不同类型的细胞中精确寻找被这一活化蛋白促进或抑制的大量基因。当富氧血液流向某一区域减慢或短暂停止时，这些所谓的“基因表达”改变有助于细胞生存；它们也使得肿瘤能够建立起新血管供养自身。

为了了解HIF-1α自身活性调控机制，研究小组在人类细胞中查找了与HIF-1α结合的蛋白质。他们发现MCM3和MCM7两种蛋白限制了HIF-1α的活性，且它们也是DNA复制机器的组成部分。研究人员在2011年发布了这些研究结果。

在新研究中，Semenza和同事们通过比较低氧条件下和正常条件下的细胞，进一步探讨了HIF-1α与DNA复制的关系。他们在细胞中检测了DNA复制复合物的量，以及复合物的活性。研究人员发现，低氧条件下的细胞停止了细胞分裂，虽然其具有的DNA复制机器的量与正常分裂的细胞一样多，但差别在于这些机器没有运作。结果表明，在不分裂细胞中，HIF-1α与一种可将DNA复制复合物负载到DNA链上的蛋白质结合，由此阻止了DNA复制复合物被激活。

Semenza实验室成员Maimon Hubbi博士说：“我们的实验解答了一个长期以来存在的问题，即细胞是如何对低氧做出确切响应停止细胞分裂的。它也向我们表明了HIF-1α与DNA复制复合物之间的相互关系——一者可以关闭另一者。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Nontranscriptional Role for HIF-1α as a Direct Inhibitor of DNA Replication

Cell cycle arrest in response to hypoxia is a fundamental physiological mechanism to maintain a balance between O2 supply and demand. Many of the cellular responses to reduced O2 availability are mediated through the transcriptional activity of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). We report a role for the isolated HIF-1α subunit as an inhibitor of DNA replication, and this role was independent of HIF-1β and transcriptional regulation. In response to hypoxia, HIF-1α bound to Cdc6, a protein that is essential for loading of the minichromosome maintenance (MCM) complex (which has DNA helicase activity) onto DNA, and promoted the interaction between Cdc6 and the MCM complex. Although the interaction between Cdc6 and the MCM complex increased the association of the MCM proteins with chromatin, the binding of HIF-1α to the complex decreased phosphorylation and activation of the MCM complex by the kinase Cdc7. As a result, HIF-1α inhibited firing of replication origins, decreased DNA replication, and induced cell cycle arrest in various cell types. These findings establish a transcription-independent mechanism by which the stabilization of HIF-1α leads to cell cycle arrest in response to hypoxia.