Cell:捕捉细胞凋亡的关键时刻

【字体: 时间:2013年02月05日 来源:生物通

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  来自澳大利亚Walter- Eliza Hall研究所的科学家们第一次对一个促使细胞凋亡的关键蛋白所发生的分子变化进行了显像。这一研究发现为了解凋亡的发生机制提供了重要的线索,并有可能促成新类型的药物用以控制疾病细胞生存或死亡。相关论文发表在1月31日的《细胞》(Cell)杂志上。

  

生物通报道  来自澳大利亚Walter- Eliza Hall研究所的科学家们第一次对一个促使细胞凋亡的关键蛋白所发生的分子变化进行了显像。这一研究发现为了解凋亡的发生机制提供了重要的线索,并有可能促成新类型的药物用以控制疾病细胞生存或死亡。相关论文发表在1月31日的《细胞》(Cell)杂志上。

凋亡对于机体控制细胞数量极为重要。凋亡缺陷与大量疾病,如癌症、神经退行性疾病等的发病均有关联。不充分的细胞凋亡可导致细胞永生不死诱发癌症,而神经元过度死亡则可能导致神经退行性疾病。

研究的共同领导者、结构生物学部Peter Czabotar教授说:“长期以来人们都认为Bax蛋白激活是导致凋亡的一个重要事件,但直到现在人们还不清楚这一激活过程发生的机制。线粒体穿孔是凋亡的一个关键步骤。一旦发生这种情况,细胞就会死亡。Bax是导致线粒体膜穿孔的原因,显像其激活过程将使我们更进一步地了解凋亡机制。”

利用澳大利亚同步加速器(Australian Synchrotron),Czabotar博士及同事获得了Bax从非活化形式向活化形式转变,其形状改变的详细三维图像。活化形式的Bax可引起线粒体膜破裂,除去细胞能量供应,导致细胞死亡。

Czabotar 博士说:“利用加速器生成的强大X射线光束,我们获得了Bax的结构,这真是令人感到兴奋。我们看到,当BH3肽(peptides)小蛋白质片段与之结合时,Bax被激活。就如同一把钥匙开启挂锁一样,这些肽打开了Bax分子。这种开启的Bax可以与其他的Bax分子结合,随后形成较大的Bax复合物,破坏细胞中的线粒体膜。”

“我们的研究不仅揭示了凋亡发生的详细细节,还提供了一些如何设计靶向Bax的潜在新治疗药物的线索。既然我们能够看到从非活性形式向活性形式转变,Bax是如何改变其形状的,基于此或许有可能阻断Bax激活,防止神经退行性疾病发生过度细胞死亡。相似的,驱动Bax成为活性形式的药物,有可能能够迫使癌细胞等永生细胞死亡,从而为开发出潜在的新类型的抗癌药物提供了基础。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Bax Crystal Structures Reveal How BH3 Domains Activate Bax and Nucleate Its Oligomerization to Induce Apoptosis

In stressed cells, apoptosis ensues when Bcl-2 family members Bax or Bak oligomerize and permeabilize the mitochondrial outer membrane. Certain BH3-only relatives can directly activate them to mediate this pivotal, poorly understood step. To clarify the conformational changes that induce Bax oligomerization, we determined crystal structures of BaxC21 treated with detergents and BH3 peptides. The peptides bound the Bax canonical surface groove but, unlike their complexes with prosurvival relatives, dissociated Bax into two domains. The structures define the sequence signature of activator BH3 domains and reveal how they can activate Bax via its groove by favoring release of its BH3 domain. Furthermore, Bax helices α2α5 alone adopted a symmetric homodimer structure, supporting the proposal that two Bax molecules insert their BH3 domain into each others surface groove to nucleate oligomerization. A planar lipophilic surface on this homodimer may engage the membrane. Our results thus define critical Bax transitions toward apoptosis.

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