Cell解开细胞的程序密码

　　

生物通报道  来自慕尼黑大学（LMU）的研究人员在一项针对夜行动物视网膜细胞的研究中，取得了关于基因组DNA组装的一些基础认识，揭示了核膜影响细胞核结构和基因调控的机制。这一研究结果发表在1月31日的《细胞》（Cell）杂志上。

构成遗传物质的双链DNA分子缠绕着蛋白质复合物形成致密的“染色质”。 相比于非活性部分，基因组的活性部分包装不太致密，因此更容易接近，被称之为常染色质（euchromatin）。而非活性部分则称之为异染色质（heterochromatin）。常染色质通常定位于细胞核内区域，而异染色质中的非活性DNA则与核膜的内表面相连。这种类型的染色质组织如同编写的程序，几乎存在于所有的高等生物中，其可能出现于5亿年前。

然而在这种普遍的情况之外还有一种例外。在过去的研究中，由慕尼黑大学生物学家Irina Solovei博士和Boris Joffe博士领导的一个研究小组发现：在夜行动物的视网膜细胞中，异染色质定位在细胞核的中央区域。慕尼黑大学Heinrich Leonhardt教授说：“这使得我们对控制染色质分布的机制产生了兴趣。夜行动物视杆细胞中的细胞核结构是如何以这种方式倒转？什么决定了正常细胞中非活性染色质定位在核周？”Leonhardt和他的研究小组现在完成了一项广泛的研究来寻找这一答案。

揭开基本原理

通过对小鼠进行靶向遗传操作，Joffe、Solovei和同事们第一次证实：有两种独立的机制将异染色质固定在了核膜内表面。这些机制利用了内层核膜两个不同的组件：核纤层蛋白A/C（lamin A/C）和所谓的lamin-B受体(LBR)。

正常情况下，细胞循序利用这两个组件从而实现这一效应。“在分化过程中，开关从LBR转换到lamin A/C，总是至少通过其中之一将异染色质连接到细胞核边缘。如果两者皆缺失，无活性的异染色质就会像切断弹性带一样弹回，陷入细胞核中心，”Leonhardt解释说。此外，这一开关似乎是哺乳动物基因组组织和细胞分化的一个基本原理，研究人员对39个物种进行研究，并对9种小鼠遗传品系中的多种组织类型进行分析后，得出了这一结论。

靶向性治疗的前景

核纤层蛋白不仅具有结构上的功能，也能够影响基因调控。因此LBR结合B型核纤层，可以通过促进对快速分裂干细胞增殖极其重要的基因表达，来调控干细胞群。另一方面，lamin A/C基因编码了核膜的一个结构组件，调控了细胞分化程序，例如肌细胞中特异性基因的表达。该基因突变可导致所谓的核纤层病(laminopathy)。核纤层病是一种与肌营养不良症和早衰等广泛临床症状相关的罕见遗传病。

Joffe和Solovei怀疑，lamin A/C突变影响了细胞成熟和分化过程中特异基因的表达，对它们的功能和组织完整性产生了有害影响。这一观点可以解释lamin A/C基因突变患者中所见到的高度多样及复杂的症状。其有可能为设计核纤层病靶向性治疗开辟了新途径。

因此，这些新研究发现为我们提供了一些基础性的新认识：如何精确调控适合的特异性基因组合来生成机体多种分化细胞类型。“最后，我们从对夜间视力及对自然奇异之事的研究中，发现了一个重要的调控机制：核膜对发育具有重要的影响，我们遗传物质处于什么类型的核膜中，造成了我们命运极大的差异，”Leonhardt说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

LBR and Lamin A/C Sequentially Tether Peripheral Heterochromatin and Inversely Regulate Differentiation

Eukaryotic cells have a layer of heterochromatin at the nuclear periphery. To investigate mechanisms regulating chromatin distribution, we analyzed heterochromatin organization in different tissues and species, including mice with mutations in the lamin B receptor (Lbr) and lamin A (Lmna) genes that encode nuclear envelope (NE) proteins. We identified LBR- and lamin-A/C-dependent mechanisms tethering heterochromatin to the NE. The two tethers are sequentially used during cellular differentiation and development: first the LBR- and then the lamin-A/C-dependent tether. The absence of both LBR and lamin A/C leads to loss of peripheral heterochromatin and an inverted architecture with heterochromatin localizing to the nuclear interior. Myoblast transcriptome analyses indicated that selective disruption of the LBR- or lamin-A-dependent heterochromatin tethers have opposite effects on muscle gene expression, either increasing or decreasing, respectively. These results show how changes in NE composition contribute to regulating heterochromatin positioning, gene expression, and cellular differentiation during development.