长非编码RNA与肺癌转移

科学家们揭示了长非编码RNA MALAT1干涉细胞过程并促进癌转移的机制，并在小鼠模型中用反义寡核苷酸链成功抑制了肺癌癌转移，文章发表在Cancer Research杂志上。

　　

生物通报道：我们体内的大多数DNA（约80%）并没有编码蛋白，不过它们会转录为RNA。这些非编码的RNA分子负责在细胞中实现多种功能。microRNA等小RNA已经被研究得很多了，近年来人们又发现了一类长非编码RNA，这些RNA拥有两百个以上的核苷酸。

长非编码RNA对细胞周期、细胞生长和细胞死亡等细胞过程具有调节作用。因此，这些调控分子与癌症进程有关也就不足为奇了。例如，MALAT1这种长非编码RNA就被认为是多种肺癌的疾病进程标志，“肿瘤细胞产生的MALAT1越多，癌转移和疾病恶化的机率就越高，”该分子的发现者，Dr. Sven Diederichs说。现在，Dr. Sven Diederichs领导德国癌症研究中心和海德堡大学的研究团队，对这一分子进行了深入研究。

他们在这项新研究中揭示了MALAT1干涉细胞过程并促进癌转移的机制，文章发表在Cancer Research杂志上。研究人员开发了在细胞中选择性沉默长非编码RNA的方法，他们将相应的信号肽序列整合到DNA中，使MALAT1的RNA转录本一经形成就会立刻遭到破坏。随后他们分析了上述改变所造成的细胞生物学影响。

Diederichs及其团队首次在体外培养的肺癌细胞中几乎完全沉默了MALAT1。由此，他们发现MALAT调节着许多与癌转移有关的基因。研究人员发现，MALAT1缺陷型肿瘤细胞的迁移能力受到损害，更难入侵周围组织。他们把这些细胞注入小鼠，发现这些细胞在小鼠肺部形成的肿瘤比对照组少得多。

受到这一结果的鼓舞，研究人员开始寻求在活体器官中通过阻断MALAT1来抑制癌转移。他们与ISIS制药公司合作，开发了针对MALAT1的反义寡核苷酸链，这种短核酸链能够进入细胞并特异性阻断RNA分子。

研究显示，在注入了人肺癌细胞的小鼠模型中，MALAT1特异性反义链成功抑制了癌转移的形成，这些小鼠肺部的肿瘤与未用反义链处理的对照组相比，要更小也更少。

“十年前我们发现了MALAT1并将其作为肺癌预测标志，现在我们又了解了这一长非编码RNA影响癌转移的机制。MALAT1已经成为了反义链RNA新疗法治疗肺癌的潜靶标。” Diederichs及其同事将进一步研究这一治疗方式，以便最终实现阻止肺癌扩散。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The non-coding RNA MALAT1 is a critical regulator of the metastasis phenotype of lung cancer cells.

The long non-coding RNA MALAT1, also known as MALAT-1 or NEAT2, is a highly conserved nuclear ncRNA and a predictive marker for metastasis development in lung cancer. To uncover its functional importance, we developed a MALAT1 knockout model in human lung tumor cells by genomically integrating RNA destabilizing elements using Zinc Finger Nucleases. The achieved 1000-fold MALAT1 silencing provides a unique loss-of-function model. Proposed mechanisms of action include regulation of splicing or gene expression. In lung cancer, MALAT1 does not alter alternative splicing but actively regulates gene expression including a set of metastasis-associated genes. Consequently, MALAT1-deficient cells are impaired in migration and form fewer tumor nodules in a mouse xenograft. Antisense oligonucleotides blocking MALAT1 prevent metastasis formation after tumor implantation. Thus, targeting MALAT1 with antisense oligonucleotides provides a potential therapeutic approach to prevent lung cancer metastasis with MALAT1 serving as both, predictive marker and therapeutic target. Lastly, regulating gene expression, but not alternative splicing is the critical function of MALAT1 in lung cancer metastasis. In summary, ten years after the discovery of the lncRNA MALAT1 as a biomarker for lung cancer metastasis, our loss-of-function model unravels the active function of MALAT1 as a regulator of gene expression governing hallmarks of lung cancer metastasis.