华人科学家Nature medicine逆转癌症治疗副作用

　　

生物通报道  近日来自科罗拉多大学癌症中心的研究人员在小鼠模型研究中证实，遗传上或局部给予蛋白质Smad7，可预防及治疗癌症放疗导致的口腔黏膜炎。相关论文发表在3月10日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

恶性肿瘤是威胁人类生命的常见疾病之一，70%以上的肿瘤患者在病情不同阶段需要进行化疗和（或）放疗。然而放射治疗作为恶性肿瘤最主要的有效治疗手段之一，在治疗肿瘤的同时也带来一些不良反应。其中放射性口腔粘膜炎（oral mucositis）便是肿瘤放疗常见且严重的不良反应之一。

放射性口腔粘膜炎是由于放射线电离辐射而引起的急慢性口腔粘膜损伤，临床表现为轻度不适、红斑、痛性红斑、水肿和溃疡等。此不仅会加重临床症状、影响患者的睡眠及营养的摄入，更为重要的是会降低患者局部正常组织对放射线照射的耐受性，限制了临床放射剂量的应用，从而影响肿瘤患者放疗治疗的效果。目前，尚没有任何获得FDA批准的治疗。科罗拉多大学的这项新研究为改变这一状况迈出了重要的一步。

领导这一研究的是科罗拉多大学的华人科学家王晓京（Xiao-Jing Wang）教授和张庆红（Qinghong Zhang，生物通音译）博士。王晓京教授早年毕业于北京医科大学，现为科罗拉多大学癌症中心研究员，头颈及皮肤癌研究项目主管，再生医学及干细胞生物学Charles C. Gates中心讲席教授。

王晓京教授说：“我们曾开发出一种口腔表层生成Smad7蛋白的遗传工程小鼠。发现表达这种蛋白的小鼠模型相比于对照组，更显著地抵抗口腔粘膜炎形成。”

王晓京博士及其同事们于是展开了进一步的研究，旨在将Smad7开发成为人类口腔粘膜炎的治疗剂。例如，研究小组将一段短肽加入到Smad7中，使得蛋白质能够穿过细胞膜，他们在培养细菌中生成了这种组合蛋白质。当他们将这一工程化合物直接应用于小鼠口腔时，证实这一化合物不仅可以防止口腔粘膜炎形成，还可以治愈已有的溃疡。重要的是，它恢复的是受损伤的正常细胞而非癌细胞，从而避免了目前使用生长因子促使细胞生长治疗溃疡存在的一个主要问题。

“我们有理由相信，这一研究将促使开发出患者能够局部自我给药到口腔粘膜溃疡处，或是用来防止口腔粘膜炎形成的药物，显著改善许多癌症患者的生活质量，”王晓京说。

此外，王晓京还指出工程操作小鼠模型形成像人类一样的放疗口腔粘膜炎，是一种研究该疾病的有用的工具，为寻找生物标记物和测试实验治疗提供了新机会。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Preventive and therapeutic effects of Smad7 on radiation-induced oral mucositis

We report that K5.Smad7 mice, which express a Smad7 transgene under the control of a keratin 5 promoter, were resistant to radiation-induced oral mucositis, a painful oral ulceration. In addition to nuclear factor κB (NF-κB) activation, which is known to contribute to oral mucositis, we found activated transforming growth factor β (TGF-β) signaling in cells from this condition. Smad7 dampened both pathways to attenuate inflammation, growth inhibition and apoptosis. Additionally, Smad7 promoted oral epithelial migration to close the wound. Further analyses revealed that TGF-β signaling Smads and their co-repressor C-terminal binding protein 1 (CtBP1) transcriptionally repressed Rac1, and that Smad7 abrogated this repression. Knocking down Rac1 expression in mouse keratinocytes abrogated Smad7-induced migration. Topical application of Smad7 protein conjugated with a cell-permeable Tat tag to oral mucosa showed prophylactic and therapeutic effects on radiation-induced oral mucositis in mice. Thus, we have identified new molecular mechanisms involved in oral mucositis pathogenesis, and our data suggest an alternative therapeutic strategy to block multiple pathological processes in this condition.