顶级科学家张毅Nature子刊干细胞研究新发现

　　

生物通报道  来自霍华德休斯医学研究所、波斯顿儿童医院和哈佛大学医学院等处的研究人员揭示了一个在胚胎干细胞状态维持中发挥重要角色的表观遗传因子及其分子作用机制。相关研究论文发表在3月17日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

领导这一研究的是霍华德•休斯医学研究院(HHMI)的张毅教授。几年前汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出的高影响力论文数量最多的研究人员中，张毅教授成为分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。其大量文章被Nature、Science和Cell等世界顶级生物科学杂志收录，是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家。

胚胎干细胞是指从早期胚胎的囊胚内细胞团分离出来的具有自我更新和多向分化潜能的细胞，目前被广泛地应用于基础研究和临床研究等生命科学领域。ESC在体外培养过程中维持不分化状态是其应用的前提和基础，阐明这一分子机制非常重要。

在这篇新文章中，研究人员证实H3K36特异性组蛋白脱甲基酶Kdm2b通过招募PCR1复合物到发育基因CpG岛上，维持了小鼠胚胎干细胞状态。他们发现Kdm2b高水平表达于mESCs中，受到多能性因子Oct4和Sox2的直接调控。耗尽mESCs中的Kdm2b可导致谱系特异性基因脱抑制，并诱导早期分化。并且Kdm2b的功能依赖于它的CxxC-ZF结构域，这一结构域介导了它与全基因组CpG岛(CGIs)结合。

PcG ( polycomb group) 蛋白作为一种表观遗传修饰系统， 在动物和植物中具有保守性． 从功能上讲， PcG 蛋白可以分为 PRC1 ( polycomb repressive complex 1 ) 和 PRC2 ( polycomb repressive complex 2) 两个核心蛋白复合体， PRC2含有组蛋白甲基化酶的活性， 而PRC1 在泛素连接酶 E3 介导的组蛋白泛素化中发挥作用， 二者通过对组蛋白的修饰控制靶基因转录。近来研究表明，PcG 蛋白对干细胞数量维持和命运转变有重要的调控作用。

在进一步的机制研究中，研究人员证实Kdm2b与PRC1核心元件互作，将PRC1复合体招募到了早期谱系特异性基因的CGIs，维持了小鼠胚胎干细胞的状态。

新研究揭示了一个在维持mESCs未分化状态中起重要作用的Oct4–Sox2–Kdm2b–PRC1–CGI调控轴，为全面认识胚胎干细胞的干性维持机制，了解祖细胞中调控细胞命运的分子信号网络提供了新视角。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Kdm2b maintains murine embryonic stem cell status by recruiting PRC1 complex to CpG islands of developmental genes

lycomb group (PcG) proteins play important roles in repressing lineage-specific genes and maintaining the undifferentiated state of mouse embryonic stem cells (mESCs). However, how PcG proteins are recruited to their target genes is largely unknown. Here, we show that the H3K36-specific histone demethylase Kdm2b is highly expressed in mESCs and regulated by the pluripotent factors Oct4 and Sox2 directly. Depletion of Kdm2b in mESCs causes de-repression of lineage-specific genes and induces early differentiation. The function of Kdm2b depends on its CxxC-ZF domain, which mediates its genome-wide binding to CpG islands (CGIs). Kdm2b interacts with the core components of polycomb repressive complex 1 (PRC1) and recruits the complex to the CGIs of early lineage-specific genes. Thus, our study not only reveals an Oct4–Sox2–Kdm2b–PRC1–CGI regulatory axis and its function in maintaining the undifferentiated state of mESCs, but also demonstrates a critical function of Kdm2b in recruiting PRC1 to the CGIs of lineage-specific genes to repress their expression.