复旦大学管坤良Cancer Cell点评致癌新机制

在最新一期（3月18日）Cancer Cell杂志上，来自复旦大学这个研究组的管坤良教授以“R-2-Hydroxyglutarate as the Key Effector of IDH Mutations Promoting Oncogenesis”为题，介绍了IDH致癌作用机制的最新进展——R-2-HG能可逆的诱发白血病，这为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。

　　

生物通报道：2011年，复旦大学的一组研究人员在世界上首次发现了一种人体代谢废物：2HG诱发白血病的病理机制，这项研究开创了这一研究领域的一条新道路，此后不少科学家又在这一方面获得了各种新进展。在最新一期（3月18日）Cancer Cell杂志上，来自复旦大学这个研究组的管坤良教授以“R-2-Hydroxyglutarate as the Key Effector of IDH Mutations Promoting Oncogenesis”为题，介绍了这一方面的最新进展——R-2-HG能可逆的诱发白血病，这为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。

文章的通讯作者管坤良主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现任加州大学圣地亚哥分校教授，浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务（专访管坤良：身边的人，身边的学术环境）。

在人体的每一个代谢步骤中，都需要酶的作用。熊跃、管坤良和赵世民3位教授曾在2010年的Science杂志上报道了异柠檬酸脱氢酶突变致癌的可能机制，进一步提出由于“异柠檬酸脱氢酶”影响了人体细胞内的活性，进而致癌的新概念。之后的研究又表明一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化，会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度，就会引发代谢问题，促进正常细胞向癌细胞的转化。

编码异柠檬酸盐脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸盐脱氢酶2（IDH2）的两种基因的突变在几种人类癌症中很常见，并且也会导致一种称为R-2-hydroxyglutarate（R-2-HG）的因子过量表达。最新的研究表明，一个典型的IDH1突变：IDH1 R132H能诱发细胞因子自主性，阻碍造血干细胞分化。

这种作用受到(R)-2-HG，而不是(S)-2-HG的影响，尽管后者更有可能抑制之前研究发现的与IDH突变肿瘤病理相关的酶。这项研究解析了这种看似矛盾的关联，证明了R-2-HG能诱发白血病，并且这种作用还是可逆的。

这项研究还第一次证明了一种IDH1抑制剂，能在体外白血病模型中抑制并逆转细胞生长的主要动力，这些发现也有助于开发针对那些IDH1或IDH2突变携带者的新治疗方法。此外这项研究还进一步阐明了IDH致癌作用机制，以及解析影响癌症模型中肿瘤生长的IDH抑制剂的可能作用。”

管坤良教授指出，IDH突变基因的作用是独一无二的，因为它们失去了正常的催化活性，变成了另外一种新功能：诱导产生R-2-HG，这不仅表明R-2-HG能在体外可逆诱导白血病发生，而且也为靶向IDH1和IDH2的治疗方法提出了新证据。

（生物通：张迪）

原文首段：

R-2-Hydroxyglutarate as the Key Effector of IDH Mutations Promoting Oncogenesis

The tumor-associated isocitrate dehydrogenase (IDH) mutants are unique in that they have lost their normal catalytic activity and gained a novel function to produce R-2-hydroxyglutarate (R-2-HG). A recent study now shows that R-2-HG can reversibly promote leukemogenesis in vitro, suggesting a therapeutic potential of targeting mutant IDH1 and IDH2.


(R)-2-Hydroxyglutarate Is Sufficient to Promote Leukemogenesis and Its Effects Are Reversible.

Mutations in IDH1 and IDH2, the genes coding for isocitrate dehydrogenases 1 and 2, are common in several human cancers, including leukemias, and result in overproduction of the (R)-enantiomer of 2-hydroxyglutarate [(R)-2-HG]. Elucidation of the role of IDH mutations and (R)-2-HG in leukemogenesis has been hampered by a lack of appropriate cell-based models. Here we show that a canonical IDH1 mutant, IDH1 R132H, promotes cytokine independence and blocks differentiation in hematopoietic cells. These effects can be recapitulated by (R)-2-HG, but not (S)-2-HG, despite the fact that (S)-2-HG more potently inhibits enzymes previously linked to the pathogenesis of IDH mutant tumors, such as the 5'-methylcytosine hydroxylase TET2. We provide evidence that this paradox relates to the ability of (S)-2-HG, but not (R)-2-HG, to inhibit the EglN prolyl hydroxylases and, importantly, show that transformation by (R)-2-HG is reversible.